Глава 28

Влияние гормонов на работу сердца

Е. МОРКИН (Е. MORKIN)

Введение

Известно, что некоторые нарушения эндокринной системы в эксперименте и клинике вызывают изменение функции сердца. Однако в большинстве случаев механизмы их неясны. Новый подход к этой проблеме позволил выяснить, что гормоны щито­видной железы регулируют изоферментный состав миозина в кардиомиоцитах желудочков [1, 2]. На основании этого мож­но объяснить увеличение мощности сердца как насоса и повы­шение активности АТФазы миозина при избытке в организме тиреоидных гормонов частично за счет усиления синтеза изофермента миозина, обладающего высокой АТФазной актив­ностью. В норме этот изофермент составляет лишь малую часть всего миозина в кардиомиоцитах желудочков. Аналогичные из­менения изоферментного состава миозина обнаружены при вве­дении крысам с дефицитом этих гормонов трийодтиронина Т3. [3, 4]. Кроме того, на основании наличия разных изоферментов в кардиомиоцитах желудочков и регуляции их экспрессии с по­мощью гормонов щитовидной железы и при воздействии других факторов можно объяснить результаты ряда исследований по» изменению активности АТФазы миозина при эндокринной па­тологии у экспериментальных животных; без учета перечислен­ных фактов результаты этих работ непонятны.

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИЗОФЕРМЕНТЫ МИОЗИНА

Структура и функции миозина

Толстые нити образованы идущими параллельно молекулами? миозина, а тонкие нити состоят из глобулярных молекул актина,. соединенных вместе и образующих структуру, похожую на двой­ную нитку бус, перекрученных вдоль длинной оси. Миокардиальный миозин представляет собой гексамер, состоящий из двух тяжелых полипептидных цепей, относительная молекулярная масса каждой из которых составляет 210000. Толстые цепи за­кручены одна вокруг другой с образованием хвоста, закруглен­ного альфа-спиралью и обеспечивающего жесткость и большую длину молекулы, на конце они разветвляются, образуя две гло­булярные головки. Каждая из них имеет место связывания и гидролиза АТФ и отдельное, но расположенное рядом, место связывания актина. Кроме двух тяжелых цепей, молекула мио­зина содержит две легкие цепи: точное положение их неизвест­но, по-видимому, они находятся где-то вблизи к месту свя­зывания АТФ и актина на тяжелой цепи. В регуляции сокраще­ния принимают участие также тропонин, состоящий из трех субъединиц, и тропомиозин, лежащие в канавке, проходящей вдоль тонкой нити между двумя цепочками глобул актина.

В настоящее время общепризнано, что как в сердечной, так и в скелетной мышце сокращение происходит при скольжении толстой (миозиновой) нити саркомера вдоль тонкой (актино­вой) нити за счет энергии, освобождающейся при гидролизе АТФ. Этот процесс регулируется изменением в миоплазме кон­центрации ионов кальция, которые связываются с тропониновым комплексом, находящимся на тонкой нити. В результате этого связывания изменяется конформационное состояние тропомиозина, что создает условия для взаимодействия головок миозина с актином. Считают, что взаимное скольжение нитей обусловле­но циклическим взаимодействием между поперечными мостика­ми, образованными глобулярными головками молекул миозина -и специфическими местами связывания на актиновой нити.

Результаты первых исследований гибридных молекул миози­на, легкие цепи которых выделены из быстрой скелетной мыш­цы, а тяжелые — из медленной или наоборот, позволили опре­делить, что, по-видимому, АТФазная активность миозина, а зна­чит и скорость укорочения мышцы, может определяться типом легких цепей миозина. Однако впоследствии результаты экспе­риментов с такой гибридизацией не подтвердили влияния легких цепей миозина на скорость Са²⁺-АТФазной или Мg²⁺-АТФазной .активности, стимулируемой актином. Более того, было показа­но, что АТФазная активность миозина скелетных мышц полно­стью сохраняется при удалении обеих легких цепей из его молекулы.

Для того чтобы объяснить связь между взаимодействием актина и миозина и механическими явлениями, наблюдаемыми при сокращении мышцы, Lymn и Taylor [5] предложили гипо­тетический механизм реакции, состоящей из 4 стадий: 1) связы­вания АТФ и быстрой диссоциации актомиозина, 2) гидролиза АТФ свободной головкой миозина, 3) связывания актина с мио­зином, с которым все еще связаны продукты АТФазной реак­ции, и 4) отщепления продуктов реакции от миозина. Этот ме­ханизм выглядит довольно привлекательным, потому что его легко увязать со стадиями цикла образования головками миози­на поперечных мостиков: 1) диссоциацией его головки или по­перечного мостика от актиновой нити, 2) поворотом поперечного мостика миозина, 3) соединением поперечного мостика с акти­ном и 4) поворотом последнего в противоположном направле­нии и созданием тянущего усилия.

Результаты дальнейших исследований [6, 7] показали, что для того, чтобы схема соответствовала действительности, ее не­обходимо значительно усложнить. Некоторые из новых концепций отражены на рис. 28.1. При измерении флюоресценции мио­зина было выявлено еще несколько стадий гидролиза АТФ его свободными головками в дополнение к одной стадии, предло­женной исходно в модели Lymn и Taylor. На основании других данных считают, что продукты реакции гидролиза АТФ аденозинфосфат (АДФ) и неорганический ортофосфат (Фн) высво­бождаются из миозина не за одну стадию, а последовательно. Более того, кинетические исследования позволили выявить, что реакция связывания — диссоциации между актином и комплек­сом миозин — продукты гидролиза протекает с очень большой скоростью; согласно оценкам, она в 1000 раз выше скорости гидролиза АТФ. В терминах модели скользящих нитей это долж­но означать, что поперечные мостики (головки миозина) много­кратно связываются с тонкой нитью и отделяются от нее за один цикл гидролиза АТФ. По-видимому, комплекс, образован­ный актином и миозином, только тогда создает тянущее усилие и вносит свой вклад в развитие силы сокращения, когда проис­ходит поворот головки миозина при изменении его конформационного состояния после завершения гидролиза АТФ. В случае такого механохимического механизма в одной сократительной единице (саркомер) могут сосуществовать и работать одновре­менно несколько изоферментов миозина без каких-либо разли­чий в АТФазной активности, ограничивающей скорость сокра­щения.

Рис. 28.1. Современная модель связи между со­кращением мышцы и гид­ролизом АТФ, катализи­руемым актомиозином (AM).

При связывании АТФ с мио­зином (М) происходит дис­социация актина (А) и мио­зина и изменяется конформация головок последнего (М), которые быстро связы­ваются с мономерами акти­на и диссоциируют. Голов­ки миозина, или попереч­ные мостики, играют роль в развиваемой мышцей силе сокращения лишь в том слу­чае, если конформационные изменения сопровождаются расщеплением АТФ.