Гены и здоровье

Болезни людей с доминирующей или выраженной наследственной составляющей:

Генные/моногенные болезни (гб/мгб) числом порядка 4,5 тыс., диагностируются у 3 детей из 1000, частота в популяциях – в среднем по миру 3%, в разных регионах россии – 4,2-6,5%;

При мгб известно первичное звено поражения фенотипа:

болезни ионных каналов, коллагенопатии, накопления, обмена веществ, гемоглобинопатии и т.п.;

Мгб характеризуются определенным типом наследования;

Мультифакториальные заболевания (мфз): частота – 1,5%, на их долю приходится 94-96% хронической неинфекционной патологии; при мфз наблюдается выраженная генетическая предрасположенность, но необходим “разрешающий” фактор;

Онкогенные болезни (огб): 90% огб относится к категории мфз, 10% - к категории мгб;

Врожденные пороки развития (впр);

Клинические проявления мгб многообразны; основа патогенеза – отсутствие определенного продукта, повышенное образование продукта, образование измененного продукта; важно - генные мутации происходят не только в структурных генах; генокопирование и фенкопирование;

17) Хромосомы – структурные компоненты ядра. Структура и функции хромосом, их динамика в клеточном и митотическом цикле. Хромосомы и здоровье человека.

Хромосомы – нуклеопротеидные структуры в ядрах эукариот, которые являются единицами морфологической организации генетического материала и обеспечивают его точное распределение при делении клетки. Число хромосом в клетках каждого биологического вида постоянно.

Строение.

1)Центромера (первичная перетяжка) это место соединения двух хроматид; к центромере присоединяются нити веретена деления.

По сторонам от центромеры лежат плечи хромосомы. В зависимости от места расположения центромеры хромосомы делят на:

• акроцентрические (палочковидные хромосомы с очень коротким, почти незаметным вторым плечом);

• субметацентрические (неравноплечие, напоминающие по форме букву L);

• метацентрические (V-образные хромосомы, равноплечие).

2)Вторичная перетяжка – ядрышковый организатор, содержит гены рРНК, имеется у одной – двух хромосом в геноме. Теломеры – концевые участки хромосом, содержащие до 10 тысяч пар нуклеотидов с повторяющейся последовательностью. Хромосомы состоят в основном из ДНК и белков, которые образуют нуклеопротеиновый комплекс—хроматин, получивший свое название за способность окрашиваться основными красителями.

Белки составляют значительную часть вещества хромосом. На их долю приходится около 65% массы этих структур. Все хромосомные белки разделяются на две группы: гистоны и негистоновые белки. Помимо ДНК и белков в составе хромосом обнаруживаются также РНК, липиды, полисахариды, ионы металлов.

Функция хромосом заключается:

- В хранении наследственной информации. Хромосомы являются носителями генетической информации.

- В передаче наследственной информации. Наследственная информация передается путем репликации молекулы ДНК.

- В реализации наследственной информации. Благодаря воспроизводству того или иного типа и-РНК и соответственно того или иного типа белка осуществляется контроль над всеми процессами жизнедеятельности клетки и всего организма.

Хромосомы сохраняют свою структурную целостность на протяжении всего митотического (клеточного) цикла; Структура хромосом меняется путем изменения степени компактизации (уплотнения) ее материала по длине;

Регуляторная роль компонентов хромосом заключается в «запрещении» или «разрешении» считывания информации с молекулы ДНК.

В первой половине митоза хромосомы состоят из двух хроматид, соединенных между собой в области первичной перетяжки (центромеры) особым образом организованного участка хромосомы, общего для обеих сестринских хроматид. Во второй половине митоза происходит отделение хроматид друг от друга. Из них образуются однонитчатые дочерние хромосомы, распределяющиеся между дочерними клетками.

Гетерохроматин — участки хроматина, находящиеся в течение клеточного цикла в конденсированном (компактном) состоянии. Особенностью гетерохроматиновой ДНК является крайне низкая транскрибируемость.

ЭУХРОМАТИН - вещество хромосомы, сохраняющее деспирализованное (диффузное) состояние в покоящемся ядре и спирализующееся при делении клеток. Содержит большинство структурных генов организма.

Описано порядка 1000 хромосомных синдромов (хромосомных болезней): в перечень включены синдромы, обусловленные изменением числа отдельных хромосом – моносомии, трисомии;

Согласно современным данным – не менее 50% спонтанных (самопроизвольных) абортов или выкидышей обусловлено хромосомными мутациями; частота хромосомных аномалий среди новорожденных – 0,7%, среди мертворожденных – 5%; хромосомные аномалии у 2-х - 4-х недельных абортусов – 60 -70%, у абортусов 1-го триместра беременности – 50%, у абортусов 2-го триместра – 25-30%; у плодов, погибших после 20 недель беременности, – 7%;

Признаки, указывающие на возможность хромосомной аномалии: отставание ребенка в физическом и психическом развитии, карликовость, черепно-лицевой дисморфизм, пороки развития внутренних органов;

Вероятность рождения ребенка с хромосомной аномалией выше, если возраст женщины 35 лет и более; хромосомные мутации наследуются ребенком чаще от матери; если в семье есть ребенок с хромосомной мутацией, то вероятность 2-го больного ребенка выше;

Синдром «кошачьего крика» Делеция короткого плеча хромосомы 5 - 5p-

Синдром Патау 1:6000 Ж:М 1:1 Трисомия 13 47( +13 ) .95% умирает в первый год

Синдром Эдвардса 1:7000 Ж>М 4:1 Трисомия 18 47 (+18). Продолжительность жизни 2-3 месяца

18) Хромосомные мутации – инструмент комбинативной генотипической изменчивости: изменение дозы генов, перераспределение генов между хромосомами, изменения положения генов в хромосоме. Типы хромосомных мутаций.

Хромосомные мутации, в отличие от генных, не дают новой биологической (генетической) информации; они – инструмент комбинативной генотипической изменчивости. Заключаются в сокращении или увеличении числа определённых генов (изменение дозы генов), перераспределении генов между хромосомами, изменении положения генов в хромосоме;

Структурной предпосылкой хромосомной мутации является нарушение ее целостности - разрыв;

Комбинативная наследственная изменчивость возникает в результате обмена гомологичными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза, а также как следствие независимого расхождения хромосом при мейозе и случайного их сочетания при скрещивании. Изменчивость может быть обусловлена не только мутациями, но и сочетаниями отдельных генов и хромосом, новая комбинация которых при размножении приводит к изменению определенных признаков и свойств организма. Такой тип изменчивости называют комбинативной наследственной изменчивостью. Новые комбинации генов возникают:

1) при кроссинговере, во время профазы первого мейотического деления;

2) во время независимого расхождения гомологичных хромосом в анафазе первого мейотического деления;

3) во время независимого расхождения дочерних хромосом в анафазе второго мейотического деления

4) при слиянии разных половых клеток. Сочетание в зиготе рекомбинированных генов может привести к объединению признаков разных пород и сортов.

Различают два основных типа хромосомных мутаций: численные хромосомные мутации и структурные хромосомные мутации.

В свою очередь численные мутации делятся на ан-эуплоидии, когда мутации выражаются в утрате или появлении дополнительной одной либо нескольких хромосом, и полиплоидии, когда увеличивается число гаплоидных наборов хромосом. Потерю одной из хромосом называют моносомией, а возникновение дополнительного гомолога у любой пары хромосом — трисомией.

Структурные хромосомные мутации представлены транслокациями (реципрокными и робертсоновскими), делециями, инсерциями, инверсиями (парацентрическими и перицентрическими), кольцами и изохромосомами. -

Внутрихромосомные аберрации — аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся делеции, инверсии и дупликации.

Делеция — утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.

Инверсия — встраивание фрагмента хромосомы на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается порядок расположения генов.

Дупликация — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).

Межхромосомные аберрации — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций. Различают три варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч, в результате образуется одна метацентрическая хромосома вместо двух акроцентрических).

Изохромосомные аберрации — образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое название — центрическое соединение).