Никотиновая кислота

Никотиновая кислота оказывает сходное с фибратами действие на показатели липидного обмена, но ее длительное применение не может быть рекомендовано больным с ИР в связи с возможностью этого препарата снижать толерантность к глюкозе, повышать уровень мочевой кислоты и усугублять ИР. Тем не менее, в некоторых случаях при неэффективности других комбинаций допускается использование никотиновой кислоты в дозе не более 2 г/сут при частом контроле глюкозы крови.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты желчных кислот не применяются в качестве препаратов первого выбора при лечении дислипидемии у больных с МС, так как могут вызывать нежелательное повышение ТГ у таких пациентов.

Антигипертензивная терапия метаболического синдрома

Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза. Согласно «Рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению АГ», разработанными экспертами ВНОК (2008 г) целевыми уровнями АД для всех категорий пациентов с АГ являются значения, не превышающие 140/90 мм рт. ст., у больных высокого и очень высокого риска, к которым относятся больные с МС и СД — не выше 130/80 мм рт. ст.

Особенности патогенеза АГ при метаболическом синдроме определяют показания и противопоказания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей. 

Производные фиброевой кислоты.

Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами - гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 25).

Фармакодинамика.

Фибраты активируют специфические факторы транскрипции, относящиеся к подклассу ядерных гормональных рецепторов; они имеют название рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (ППАР). Одна из форм ППАР, которая экспрессирована преимущественно в печени, является медиатором действия фибратов наключевые белки обмена липопротеинов. Через ППАР осуществляется действие фибратов по активации липопротеинлипазы через потенцирование гена фермента липопротеинлипазы и снижение синтеза ингибитора липопротеинлипазы – апо-С III [14].

Таблица 25.

Наименования и дозировки фибратов.

Международное наименование	Патентованное наименование	Форма выпуска, дозировка	Рекомендуемые дозировки
Клофибрат	Атромид, Мисклерон	Таблетки, капсулы по 500 мг	0,5-1 г 2 раза в день
Гемфиброзил	Лопид, Гевилон, Инногем, Иполипид	Капсулы по 300 мг	600 мг 2 раза в день
Безафибрат	Безалип, Безамидин, Безифал	Таблетки по 200 мг	200 мг 3 раза в день
Ципрофибрат	Липанор	Таблетки по 100 мг	100 мг 1 раз в день
Фенофибрат	Липантил, Липидил, Липофен	Капсулы по 200 мг	200 мг 1 раз в день
Этофибрат	Липо-мерц	Капсулы-ретард по 500 мг	500 мг 1 раз в день

Фармакологические эффекты фибратов, опосредуемые через активацию ППАР:

• Индукция липолиза липопротеинов, обогащенных триглицеридами, усиление активности липопротеинлипазы из-за снижения содержания апо-С III.

• Индукция захвата печенью свободных жирных кислот из кровотока и снижение продукции ТГ в печени. Захваченные жирные кислоты превращаются в дериваты Ацил-КоА и подвергаются окислению и катаболизму, в связи с чем не используются для синтеза ТГ.

• Активация удаления ЛПНП из кровотока. Изменение состава ЛПНП под действием фибратов делает ЛПНП более аффинным субстратом для взаимодействия с рецепторами к ЛПНП. Частицы ЛПНП эффективно захватываются из кровотока рецепторами печенчных клеток и катаболизируются в них. Именно эти процессы ответственны за снижение до 30 % повышенного уровня ХС ЛПНП под действием фибратов.

• Снижение процессов обмена нейтральными липидами (эфирами холестерина и ТГ) липопротеинов различных классов.

• Увеличение подукции ЛПВП (через активацию синтеза апо-АI и апо-АII), стимуляция обратного транспорта холестерина.

Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Одновременно со снижением ТГ проявляется и действие фибратов по активации рецептор-опосредуемого удаления из кровотока ЛПНП, вследствие чего снижается уровень ЛПНП. Нормализация трансформации ЛОНП в активные по отношению к рецептору-ЛПНП под действием фибратов является результатом снижения синтеза апо-С III печенью и стимуляция экспрессии липопротеинлипазы.

Уменьшение общего количества липопротеинов, обогащенных ТГ, снижает переход на них эфиров ХС с ЛПВП, поэтому уровень ХС ЛПВП повышается. При комбинированной гиперлипидемии фибраты сдвигают субфракционный спектр с преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП в сторону преобладания крупных менее атерогенных частиц ЛПНП.

Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.

Противопоказания.

• Нарушенная функция печени, включая билиарный цирроз печени;

• Указания в анамнезе на калькулезный холецистит;

• Тяжелая почечная недостаточность;

• Алкоголизм;

• Беременность и кормление грудью.

Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился.

Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.

В исследовании BECAIT в течение 5 лет наблюдали 97 мужчин, перенесших ИМ и имевших стеноз хотя бы одной коронарной аретрии. Уровень ХС был выше 5,2 ммоль/л, а ТГ выше 1,6 ммоль/л. Основная группа получала безафибрат по 600 мг/день, а контрольная – плацебо. Лечение безафибратом сопровождалось достоверным снижением общего ХС на 14 %, ТГ на 23 %, фибриногена на 17 %, уровень ХС ЛПВП повысился на 8,6 %. Отмечено уменьшение степени прогрессирования атеросклероза по минимальному диаметру просвета коронарной артерии в сравнении контрольной группой.

Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС или пациентов из группы повышенного риска ее развития.