Комбинированная медикаментозная терапия гиперлипидемий.

Основные задачи комбинированной терапии:

1. синергический эффект при выраженных гипертриглицеридемиях;

2. усиление гипохолестеринемичекого эффекта;

3. умньшение побочных эффектов, если таковые возникаютпримонотерапии;

4. оптимизация текущей гиполипидемической терапии с точки зрения стоимости – эффективности (C. Blum, 2001).

Таблица 26.

Возможные комбинации гиполипидемических препаратов.

Дислипидемия	Лекарственные комбинации
ХС повышен ТГ < 2,3 ммоль/л	Статины + Анионообменные смолы
	Статины + Никотиновая кислота
	Никотиновая кислота + Анионообменные смолы
ХС повышен ТГ 2,3 - 4,5 ммоль/л	Статины + Никотиновая кислота
	Статины + Фибраты
	Никотиновая кислота + Фибраты
	Никотиновая кислота + Анионообменные смолы

Комбинированная терапия при выраженных гипертриглицеридемиях.

Такие нарушения липидного обмена, как гиперлипопротеинемия I, III и V типов нередко требуют комбинированной гиполипидемической терапии для предупреждения атак острого панкреатита (Сусеков А.В., 2001). Возможные комбинации гиполипидемических препаратов приведены в таблице 16.

С точки зрения фармакоэкономики, если повышены уровни ТГ, лечение нужно начинать с фибрата, а приизолированной гиперхолестеринемии – со статина (Morris S. et al., 1996). При гиперлипопротеинемии III типа целесообразна комбинация фенофибрата 200 мг с флювастатином 20-40 мг или ципрофибрата с флювастатином. Флювастатин имеет выгодные параметры фармакокинетики и катаболизируется через систему цитохрома Р450 2С9, поэтому риск миопатии при такой комбинации – наименьший. При комбинированной терапии важно учитывать тот факт, что при добавлении второго препарата доза первого должна снижаться. Если эффект недостаточен и позволяют параметры безопасности (АСТ, АЛТ, КФК), повышается сначала доза первого, а затем второго препарата [21].

При вторичных гипертриглицеридемиях (алкогольная, гипотиреоз, сахарный диабет) комбинированная терапия статинами и фибратами или статинами и никотиновой кислотой не показана ввиду большого риска миопатий и рабдомиолиза. В этих случаях следует проводить монотерапию фенофибратом или симвастатином, если уровень ТГ не превышает 4 ммоль/л (Steiner G. еt al., 2001, Сусеков А.В., 2002).

В литературе есть сообщения, что в качестве комбинированной терапии при гипертриглицеридемии можно назначать в один день – симвастатин 10-20 мг/сут, в другой день - фенофибрат 200 мг/сут (Kayikcioglu M. et al.,1999). В этом случае, помимо клинического эффекта и снижения риска побочных эффектов, терапия дислипидемии становится экономически более эффективной.

а. Диуретики

б. Бета-блокаторы

в. Блокаторы кальциевых каналов

г. Ингибиторы АПФ

д. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

е. Агонисты имидазолиновых рецепторов

ж. Альфа-адреноблокаторы

а. Диуретики

Одним из основных механизмов развития АГ при метаболическом синдроме (МС) является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому, безусловно,мочегонные препараты являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов, применяющихся при данной патологии.

К сожалению, несомненные преимущества этих антигипертензивных препаратов уравновешиваются такими нежелательными побочными эффектами при их назначении, как гипокалиемия, нарушение углеводного, липидного и пуринового обменов, снижение потенции.

Согласно результатам клинических наблюдений, все тиазидные диуретики в той или иной мере ухудшают углеводный обмен, особенно в больших дозах, или у лиц с наследственной предрасположенностью к СД. Диабетогенное действие тиазидных диуретиков выражается в повышении глюкозы крови, взятой натощак, гликированного гемоглобина, ухудшении толерантности к глюкозе, появлении клинических симптомов СД и даже некетонемической гиперосмолярной комы. Чем выше исходный уровень гликемии, тем в большей степени он повышается на фоне применения тиазидных диуретиков. На степень выраженности нарушения углеводного обмена при применении данного класса мочегонных препаратов влияют также длительность их применения и возраст больных. Начальные изменения показателей углеводного обмена проявляются при назначении гидрохлортиазида в дозе 25 мг в сутки. У лиц молодого возраста нарушение толерантности к глюкозе выявляется, в среднем, после 5 лет непрерывного приема тиазидных мочегонных препаратов, а у больных старше 65 лет — в течение первых 1 — 2 лет приема препарата. У больных СД показатели гликемии ухудшаются в течение нескольких дней от начала приема тиазидных диуретиков, тогда как у пациентов с АГ без сопутствующего СД — через 2-6 лет непрерывного приема препарата. Тиазидные диуретики помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен могут оказывать и негативное действие на липидный обмен в виде повышения содержания в крови общего ХС и ТГ.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и т.д.) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие некетонемической комы.

Влияние калийсберегающих диуретиков на углеводный и липидный обмен недостаточно изучено и к настоящему времени нет убедительных сведений об их неблагоприятном метаболическом действии. Однако применение данного класса мочегонных препаратов ограничено для применения у больных СД из-за высокого риска развития гиперкалиемии.

Тиазидоподобный диуретик хлорталидон, как было показано в ряде исследований, может вызывать нарушение толерантности к глюкозе и развитие некетонемической гиперосмолярной комы у больных СД и без него.

В российской многоцентровой программе МИНОТАВР с участием 619 больных с МС и АГиндапамид-ретард проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена [23]. Выявленные в ходе программы МИНОТАВР дополнительные позитивные метаболические эффекты индапамида модифицируемого высвобождения при лечении больных с МС наряду с его антигипертензивной эффективностью и известными из литературных источников выраженными кардио- и нефропротективным действием делают его препаратом выбора из группы мочегонных для лечения больных с ожирением и нарушениями углеводного, липидного и пуринового обмена.

Эффективная концентрация индапамида модифицируемого высвобождения 1,5 мг сохраняется 24 ч и обеспечивает стойкий антигипертензивный эффект на протяжении суток при приеме 1 таблетки в день.

Для устранения негативных метаболических эффектов рекомендуется комбинировать их сингибиторами АПФ и БРА. 

 Бета-блокаторы

Участие в патогенезе АГ при метаболическом синдроме (МС) повышенной активности симпатической НС диктует необходимость применения β-блокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов.

Неселективные β-блокаторы неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. Кроме того, многие селективные β1-блокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах и их антагонизм проявляется и в отношении β2-адренорецепторов. Такие β-блокаторы способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя β-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозя высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные β-блокаторы приводят к повышеной атерогенности.

В последние годы были созданы высокоселективные β1-блокаторы, которые практически лишены тех неблагоприятных побочных эффектов, которые ограничивали широкое применение данного класса препаратов у пациентов с нарушением углеводного и липидного обмена. Такими препаратами в настоящее время являются небиволол, бисопролол, метопролола сукцинат в форме замедленного действия и некоторые другие препараты.

В целом ряде плацебо контролируемых исследований было установлено, что высокоселективный β-адреноблокатор оригинальный бисопролол не оказывает негативного влияния на углеводный обмен: не было отмечено пролонгирования гипогликемических состояний глюкозы плазмы, повышения уровня глюкозы, гликированного гемоглобина и глюкозурии. Не было выявлено ни одного случая гипогликемии. Содержание холестерина и триглицеридов также существенно не меняется на фоне приема бисопролола. Терапия бисопрололом одинаково эффективна у молодых и пожилых пациентов. Результаты этих исследований с уверенностью позволяют сделать вывод, что бисопролол безопасен для лечения АГ у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена любого возраста.

В двойном-слепом плацебо контролируемом исследовании MERIT-HF 985 из 3991 пациентов с ХСН II-IV ФК (NYHA) и фракцией выброса левого желудочка менее 40% имели СД.Метопролол сукцинат хорошо переносился и снижал риск госпитализаций у пациентов с СД больше, чем у больных без СД, на 37% (p=0, 026) против 35% (р=0,002). Побочные эффекты чаще встречались в группе плацебо, чем в группе метопролола сукцината. Кроме того, ряд исследований с применением клэмп-теста продемонстрировал отсутствие влияния метопролола сукцината на чувствительность к инсулину у больных с СД. Также не было выявлено существенного изменения показателей липидного обмена, что подтверждает безопасность применения метопролола сукцината у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена [33].

Особое место среди препаратов с β-блокирующим действием занимают препараты с вазодилатирующим эффектом. Важной особенностью небиволола является не только исключительно высокая β1- селективность, но и влияние на продукцию оксида азота — одного из основных эндогенных вазодилататоров, выработка которого снижена у этой категории пациентов. Выраженный вазодилатирующий эффект небиволола вследствие повышения NO-зависимой вазодилатации приводит к снижению ОПСС и, таким образом, к улучшению чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину. Этим обусловлено улучшение показателей углеводного и липидного обмена в виде достоверного снижения глюкозы, ОХС и ТГ, что было продемонстрировано в многочисленных зарубежных и российских исследованиях с участием более, чем 9 тысяч пациентов. В плацебо контролируемом исследовании SENIORS число новых случаев СД 2 типа в группе пациентов, принимавших небиволол, было меньше по сравнению с группой плацебо [24]. Кроме того, небиволол обладает пролонгированным 24-часовым действием, что подтверждается высоким значением показателя Т/Р — 90% при однократном приеме. Его назначение не требует титрации дозы, так как 5 мг небиволола в сутки по данным ряда клинических исследований является наиболее оптимальным. Исключение составляют пациенты в возрасте старше 65 лет с поражением почек. У этой категории пациентов стартовая доза препарата — 2,5 мг. В серии контролируемых исследований было показано, что частота побочных эффектов при назначении небиволола сопоставима с таковой в группе плацебо.

Карведилол, в отличие от β1-селективных блокаторов, помимо β1-адренорецепторов, блокирует также β2- и α-адренорецепторы. Эффекты комбинированной бета- и альфа-блокады проявляются в снижении общего и периферического сосудистого сопротивления. Это приводит к усилению периферического кровотока, улучшению почечной перфузии и повышению скорости клубочковой фильтрации, повышению чувствительности периферических тканей к инсулину. Типичные для бета-блокаторов неблагоприятные эффекты на обмен глюкозы и липидов уменьшаются с помощью α1-блокады.  

 Блокаторы кальциевых каналов

Для лечения АГ у больных с МС предпочтением пользуются недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем) и дигидропиридиновые, не оказывающие влияние на активность СНС и автоматизм синусового узла. С гипотензивной целью широко используются блокаторы кальциевых каналов (БКК) с пролонгированным действием. В большом числе рандомизированных исследованиях подтверждена не только высокая антигипертензивная эффективность, но и безопасность антагонистов кальция пролонгированного действия. В исследованиях INVEST, INSIGHT, NORDIL, HOT продемонстрировано положительное влияние БКК на смертность, риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а в исследовании INVEST наблюдалось уменьшение числа новых случаев сахарного диабета при терапии БКК. В исследовании INSIGHT многолетняя терапия БКК снизила риск развития СД и подагры. БКК обладают способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка (TOHMS), а также оказывают антисклеротический эффект (VHAS).  

   Хирургическое лечение показано пациентам с морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м²) при неэффективности консервативных методов терапии. Хирургическое лечение ожирения и метаболического синдрома является единственной мерой, доказавшей свою эффективность в снижении избыточного веса у больных, особенно с морбидным ожирением, на длительный срок (более 10 лет). Такое уменьшение массы тела сочетается со значительным положительным эффектом в отношении основных видов метаболизма, в частности способствует снижению частоты основных составляющих метаболического синдрома. Применяют следующие виды хирургических вмешательств: эндоскопическая установка внутрижелудочных баллонов, шунтирующие операции на тонкой кишке (еюноилеошунтирование), рестриктивные операции, связанные с уменьшением объема желудочного резервуара (вертикальная, горизонтальная гастропластика, бандажирование желудка) и комбинированные (желудочное шунтирование, билиопанкреатическое шунтирование) [81]. Выбор оперативного вмешательства зависит от выраженности ожирения, сопутствующих заболеваний и пищевого поведения. После оперативного лечения пациенты нуждаются в проведении заместительной терапии препаратами железа, кальция, показан прием поливитаминов. Корригирующие операции (абдоминопластика, липосакция) возможны лишь после стабилизации массы тела [82].

Лечение нарушений углеводного обмена

Одним из проявлений метаболического синдрома является гипергликемия натощак и/или НТГ. Результаты крупных международных исследований DECODE и UKPDS убедительно доказали важную роль гипергликемии, особенно постпрандиальной, в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смертности у больных с НТГ. С другой стороны, адекватный контроль гликемии существенно снижал у этих больных сердечно-сосудистый риск.

При нарушении углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом показано назначение препаратов из групп бигуанидов, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа - глюкозидаз.

Таблица 34. Коррекция углеводного обмена при метаболическом синдроме

Нарушение углеводного обмена	Препараты
Гиперглиемия натощак	Производные сульфонилмочевины Инсулины
	Метформин
НТГ	Метформин
	Глитазоны
Инсулинрезистентность	Метформин
	Глитазоны
НГН	Метформин

Бигуаниды Основными их свойствами являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса — метформин, так как было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактатацидоза.

Важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира [5,8]. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях анорексигенный эффект метформина, по–ви­димому, связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [6]. Модулируя экспрессию орексигенного нейропептида Y, препарат способствует снижению массы тела. В различных исследованиях установлено, что в зависимости от длительности приема метформина снижение массы тела у больных с МС составило от 0,5 до 4,5 кг [5,22].

Метформин обладает и рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [8,24,34]. Лечение препаратом благоприятно сказывается на метаболизме липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием метформина. Он обладает способностью снижать на 10–30% окисление СЖК. Снижая концентрацию СЖК (на 10–17%), метформин не только улучшает чувствительность тканей к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина [22,24].

В последние годы появилось много интересных данных о кардиоваскулярных эффектах метформина (Глю­кофажа), которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно–сосудистых заболеваний. Дополни­тельные кардиопротективные эффекты связаны с влиянием метформина на липидный обмен, эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови и др. [5,9,10].

Следует отметить, что, подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липоидоз, метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения [3,14]. Отмечено, что метформин снижает экспрессию рецепторов, которые вовлечены в процессы внутриклеточного накопления липидов [24]. N. Ouslimani и соавт. изучали влияние метформина на экспрессию рецепторов конечных продуктов гликозилирования (RAGE) и лептинокисляемого рецептора (LOX–1) [26]. RAGE и LOX–1 – мембранные рецепторы эндотелия, вовлеченные в развитие атеросклеротического поражения. Культуру эндотелиальных клеток аорты быка, как стимулированную в условиях высокой концентрации глюкозы (30 ммоль/л), так и нестимулированную, инкубировали в течение 72 ч с метформином в терапевтических концентрациях. Выявлено дозозависимое ингибирующее влияние метформина на экспрессию исследуемых рецепторов при любых условиях инкубации. Кроме того, эффекты метформина сопровождались снижением концентрации внутриклеточных реактивных кислородных частиц.

Метформин подавляет процессы дифференциации моноцитов в макрофаги, активно секретирующие проатерогенные факторы. In vitro было показано ингибирующее влияние метформина на лейкоцит–эндотелиальное взаимодействие, а также экспрессию на поверхности эндотелия таких молекул адгезии, как внутриклеточная молекула адгезии 1, сосудисто-клеточная молекула адгезии 1 и Е–селектин [14,22]. Ряд экспериментальных работ свидетельствует об активном вмешательстве метформина в метаболизм липидов сосудистой стенки. Так, препарат ускоряет катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способствуя их конверсии в ЛПВП, снижает аккумуляцию эфиров холестерина в аорте, увеличивает содержание фосфолипидов и уменьшает содержание сфингомиелина. Исследования in vivo и in vitro показали, что метформин ослабляет формирование атеросклеротических бляшек у кроликов и крыс, получавших пищу с высоким содержанием жира.

Наряду с этим метформин уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов. Следо­ва­тельно, снижая отложение липидов в сосудистой стенке, уменьшая пролиферацию ГМК, нарушая адгезию, трансформацию моноцитов и способность захватывать липиды, метформин активно воздействует на ранние стадии развития атеросклероза. Следует отметить, что у больных МС метформин оказывает протективные кардиоваскулярные эффекты, связанные с влиянием на систему гемостаза, реологию крови, функцию эндотелия и сосудистую реактивность (табл. 3). Так, препарат обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [14,18,19]. Показано, что метформин снижает уровень тромбоцитарного фактора 4 и b–тромбоглобулина, являющихся известными маркерами активации тромбоцитов [24]. Антитромбическое действие метформина также включает снижение выработки молекул адгезии и фибриногена. В целом метформин уменьшает активацию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки [3,22].

Недавние исследования показали улучшение процессов фибринолиза под влиянием терапии препаратом, обусловленное снижением уровня ИАП–1, инактивирующего тканевой активатор плазминогена [1]. Кроме того, метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП–1. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП–1, чем адипоциты подкожно–жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира.

Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/рас­слаб­ления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза [7,19,29]. Окислительный стресс, который вызван комплексным ослаблением антиоксидантной системы и повышенным синтезом свободных радикалов у больных МС, является одной из важных причин поддержания ИР. Известно, что метформин обладает антиоксидантной активностью, обусловленной торможением клеточных окислительных реакций, в том числе и окислительного гликозилирования белков [8,34].  

Среди разнообразных эффектов метформина с точки зрения профилактики ССЗ первостепенное значение имеет влияние на кровоток. Известно, что метформин усиливает капиллярный кровоток в ряде органов, включая скелетные мышцы и жировую ткань [21,24]. В эксперименте с использованием животных моделей острой ишемии показано антиишемическое действие метформина. Так, применение этого лекарственного вещества у крыс приводило к значительному уменьшению площади некроза миокарда при ишемии, индуцированной длительной перевязкой левой коронарной артерии [19]. По–видимому, препарат воздействует на систему микроциркуляции посредством увеличения количества функционирующих капилляров в ишемизированной ткани.

В двойном слепом рандомизированном исследовании изучали влияние метформина на сосудистую реактивность у родственников больных СД 2 типа первой линии родства с МС без нарушения толерантности к глюкозе (средний возраст 38,3±7,6 года, индекс массы тела 36,3±2 кг/м2) [10]. Было отмечено, что в условиях реактивной гиперемии терапия метформином приводила к достоверному улучшению эндотелий–зависимой вазодилатации; при этом инфузия ацетилхолина 7, 5, 15 и 30 мкг/мин. не влияла на эндотелий–независимую вазодилатацию (инфузия нитропруссида натрия 2, 4 и 8 мкг/мин.).

В 2006 г. S. Jadhav и соавт. сообщили о том, что применение метформина в течение 8 недель у женщин с избыточной массой тела, нарушенной толерантностью миокарда к физической нагрузке (депрессии сегмента ST ниже 1 мм) и непораженными коронарными артериями по данным коронарографии сопровождалось улучшением эндотелий–зависимой вазодилатации [18]. У пациентов, получавших лечение метформином в дозе 1000 мг/сут., наряду со снижением массы тела и ИР при проведении парных велоэргометрических проб наблюдалось достоверное уменьшение числа отведений электрокардиограммы с депрессией сегмента ST ниже 1 мм, а также частоты эпизодов загрудинных болей.

В исследованиях K. Isoda и соавт. (2006 г.) показано, что метформин дозозависимо ингибировал высвобождение интерлейкина–6 (ИЛ–6), ИЛ–8, индуцированное ИЛ–1b, в ГМК сосудов, макрофагах и эндотелиоцитах человека [17]. Авторы полагают, что в основе этих процессов лежит снижение транслокации нуклеарного фактора транскрипции NF–каппа B (NF–kB). В этой работе также отмечено, что метформин подавлял индуцированную ИЛ–1b активацию провоспалительных фосфокиназ Akt, р38, не влияя при этом на активность фосфат­иди­линозитол–3–киназы. В условиях стрессовой гипергликемии метформин (20 мкмоль/л) подавлял в эндотелиоцитах фосфорилирование Akt–киназы, ответственной за активацию NF–kB. Следовательно, подавляя сигнальные пути образования NF–kB, метформин обладает прямым противовоспалительным действием на сосудистую стенку.

В работе D. An и соавт. кардиомиоциты инкубировали с пальмитиновой кислотой (1 ммоль/л) с метформином (1–5 ммоль/л) и без него, оценивали утилизацию субстратов и фосфорилирование АМФ–зависимой протеинкиназы (АМФП) и ацетил–коэнзим–карбоксилазы [2]. Через 16 часов инкубации с пальмитиновой кислотой развивался апоптоз кардиомиоцитов, который в дальнейшем блокировался метформином, использованным в концентрации 1 и 2 ммоль/л. Благоприятные эффекты метформина были обусловлены повышением фосфорилирования АМФП, окисления пальмитиновой кислоты, подавлением образования керамид и активности каспазы–3, активация которых ведет к необратимому распаду ДНК. Результаты исследования свидетельствуют о том, что под влиянием метформина уменьшается апоптоз миокардиоцитов, индуцированный липотоксичностью.

Благотворное влияние метформина может реализовываться также через увеличение образования NO [19,21]. Так, при инкубации культуры эндотелиальных клеток аорты быка с метформином (50–500 мкмоль/л) наблюдалось зависимое от дозы повышение фосфорилирования серина–1179 синтазы NO эндотелия, коррелирующее с белком теплового шока–90 [9]. Эти процессы сопровождались повышением активности синтазы NO эндотелия, а в дальнейшем и биоактивности NO. Кроме того, в условиях высокой концентрации глюкозы (30 ммоль/л) инкубация культуры эндотелиальных клеток аорты быка с метформином вызывала снижение избыточной экспрессии молекул адгезии, а также эндотелиального апоптоза, индуцированных гипергликемией. Результаты исследования показали, что, повышая активацию синтазы NO эндотелия опосредованно через АМФ–зависимую протеинкиназу и белок теплового шока–90, метформин улучшает эндотелиальную функцию. В другой экспериментальной работе, выполненной на крысах с избыточным отложением висцерального жира, вызванным пищей, богатой жирами, показано увеличение экспрессии эндотелиальной синтазы NO на фоне применения метформина [24].

В наши дни большое внимание уделяется активной профилактике СД 2 типа. Длительная и стойкая ИР предшествует клиническому проявлению СД 2 типа. Потеря β–клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует развитию нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и клиническому СД. Согласно мнению Laaksonen D.F. и соавт. риск развития СД 2 типа у пациентов с МС повышается в 7–9 раз по сравнению с индивидами, не имеющими МС [23]. В настоящее время в мире на­считывается свыше 300 млн. людей с НТГ [35]. Еже­год­но у 4–9% пациентов с НТГ развивается СД 2 типа [33,34]. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было убедительно показано, что терапия метформином (850 мг два раза в сутки) может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 типа на 31% у пациентов с НТГ, особенно у пациентов с ИМТ более 25 кг/м2 и имеющих высокий риск развития СД 2 типа [11].

За долгие годы применения в клинической практике метформин, являющийся диметилбигуанидом и абсорбирующийся в основном в тонком кишечнике, продемон­стрировал высокую безопасность. Метформин прак­тически не метаболизируется в организме и полно­стью выводится почками в неизмененном виде (период полувыведения 1,5–4,9 ч).

Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин или концентрация креатинина крови более 132 ммоль/л у мужчин и более 123 ммоль/л у женщин), гипоксические состояния любой природы, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации [3,22].   

Лечение препаратом инициируют с 500–850 мг, принимаемых в ужин или на ночь. В дальнейшем доза препарата увеличивается на 500–850 мг каждую 1–2 недели. Во избежание побочных явлений метформина (диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт, металлический вкус во рту) необходима постепенная титрация дозы препарата. Максимальная рекомендованная доза у больных МС составляет 1500–1700 мг/сут. в режиме 2–3 приемов.

Среди побочных эффектов метформина, таких как диарея и другие диспепсические расстройства, самым опасным является развитие лактатацидоза, но при применении метформина риск развития лактатацидоза минимален — в 20 раз меньше по сравнению с другими бигуанидами, применяемыми ранее. Необходимо учитывать все противопоказания к назначению метформина. К ним относятся гипоксические состояния: сердечная, коронарная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем. Лечение метформином инициируют с 500-850 мг, принимаемых в ужин или на ночь. Поддерживающая дозировка по 500-850 мг 1-3 раза в день.

В заключение следует отметить, что в настоящее время рациональная терапия МС метформиномобладающим благоприятным спектром фармакологических эффектов, в сочетании с нефармакологическими методами является эффективным способом коррекции ИР и позволяет существенно повлиять на качество жизни пациентов и предотвратить возникновение опасных для жизни сердечно–сосудистых осложнений и СД 2 типа. При выборе препарата для пациентов с МС всегда нужно помнить о доказанных преимуществах метформина у такой категории больных.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы — относительно новый класс препаратов, действие которых направлено на снижение инсулинорезистентности в тканях, главным образом, мышечной и жировой.

Тиазолидиндионы являются высокоаффинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (PPAR) типа гамма. Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрипцию значительного числа генов.

PPAR-гамма играют важную роль в липидном метаболизме, процессах утилизации глюкозы, формировании инсулинорезистентности, образовании пенистых клеток и атерогенезе, а также в развитии СД и ожирения. Агонисты PPAR-гамма — тиазолидиндионы — повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови. Клиническая эффективность препаратов этой группы в контроле гипергликемии как при монотерапии, так и в сочетании с инсулином и другими сахаропонижающими препаратами подтверждена многочисленными клиническими исследованиями [15]. В отличие от других пероральных сахаропонижающих препаратов, применение тиазолидиндионов не сопровождается повышением риска гипогликемии и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Считается, что основная доля их активности связана со способностью изменять количество, распределение и гормональную активность жировой клетчатки. Таким образом, получается, что улучшение углеводного обмена является вторичным по отноше-

нию к перенастройке жирового. Одним из последствий активации PPARγ является

повышение дифференцировки и пролиферации преадипоцитов в зрелые клетки жировой ткани, котороепроисходит в подкожной жировой клетчатке. PPARγтакже играют ведущую роль в настройке липидного об-мена в жировой ткани под режим питания. Их экс-

прессия наиболее высока в постпрандиальный период(10). При воздействии лиганда на рецепторы в адипо-цитах происходит активация ферментов/переносчиков, участвующих в захвате жирных кислот, например,повышение липопротеинлипазы, транспортера жир-

ных кислот 1 типа и глицерин киназы (11-13).Примечательно то, что этот каскад изменений при активации PPARγ не происходит в адипоцитах висце-ральной жировой клетчатки, хотя экспрессия рецепторов в них достаточно велика. Висцеральные адипо-

циты по своему метаболизму отличаются от перифе-рических: они менее чувствительны к инсулину и более чувствительны к катехоламинам (14). Повышение запасов жира в подкожно-жировой клетчатке приводит к феномену «жирового обкрадывания», в итоге

приводящему к снижению уровня жирных кислот в крови и сокращению отложений триглицеридов в мышечной ткани и печени (3). Исследования на животных и людях показали, что тиазолидиндионы улучшают действие инсулина и, тем самым, гликемический контроль у больных сахарным диабетом только в присутствии инсулинорезистентности. Объяснением этого может служить тот факт, что влияние этих препаратов на перераспределение жировой клетчатки проявляется только при наличии избытка жиров в других тканях. Феномен «жирового обкрадывания» тиазолидиндионов, таким образом, может являться основным механизмом повышения чувствительности к инсулину мышечной ткани (повышение утилизации глюкозы) и печени (снижение выброса глюкозы печенью), так как прямые эффекты активирования PPARγ в мышцах и печени не вполне ясны. Модулирование синтеза адипокинов и переносчиков. Считается, что наряду с активацией адипогенеза и захвата жирных кислот, тиазолидиндионы повышают инсулиночувствительность и изменяют секрецию гормонов в клетках жировой ткани. Адипоциты секретируют гормоны, называемые «адипокинами», ключевыми из которых являются лептин, адипонектин, резистин и фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) (15). Тиазолидиндионы, через активацию PPARγ, существенно повышают продукцию адипонектина, основные свойства которого – повышение окисления жиров, улучшение действия инсулина, антиатерогенный эффект (16). Они также снижают секрецию веществ,

нарушающих действие инсулина, т.е. ФНО-α и, возможно, резистина (1). Синтез лептина по данным различных источников может как не изменяться, так и снижаться под действием тиазолидиндионов (9). Нарушение толерантности к глюкозе.

Акарбоза

Одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и ИР, является акарбоза — представитель класса ингибиторов альфа-глюкозидаз. Исследование STOP-NIDDM наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД 2 типа у больных с НТГ[17]. Главным итогом исследования STOP-NIDDM явилось то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД 2 типа был на 36% меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, инфаркта миокарда на 91%, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события на 49%. Результаты Российского исследования АПРЕЛЬ продемонстрировали, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы сердечно-сосудистого риска — избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ [18].

Механизм действия акарбозы — обратимая блокада альфа-глюкозидаз (глюкомилазы, сахаразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасывания моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина.

Обычно первые 10-15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день с учетом переносимости. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу. Противопоказаниями к назначению акарбозы являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Акарбозу не следует назначать лицам моложе 18 лет, при беременности и лактации.

 

 

 

ТЕСТЫ

1. Факторами внешней среды, способствующими развитию метаболического синдрома, являются:

А) Избыток жиров в рационе

B) Избыток белков в рационе

C) Избыток углеводов

D) Нарушение экологии

E) Инсоляция

2. Кто является автором понятия «смертельный квартет»?

А) E. Kylin

B) M. Hanefeld

C) W. Leonardt

D) N. Kaplan

E) G. Reaven

3. Что такое инсулинорезистентность?

А) Увеличение действия инсулина в тканях

B) Снижение действия инсулина в тканях

C) Снижение количества инсулина в крови

D) Увеличение количества инсулина в крови

E) Снижение выработки инсулина поджелудочной железой

4. Что такое гликемический индекс?

А) Отношение глюкозы к инсулину натощак

B) Отношение инсулина к глюкозе натощак

C) Отношение глюкагона к эндогенному инсулину

D) Отношение глюкозы к общему холестерину

E) Отношение глюкозы натощак к глюкозе после еды.

5. Гипогликемическое состояние включает:

А) Слабость, головокружение, запоры, ортопноэ.

B) Слабость, головокружение, сердцебиение, бледность.

C) Возбуждение, тахикардия, покраснение, удушье.

D) Сонливость, отечность лица, тремор, лихорадка.

E) Головная боль, обильный пот, боли в животе.

6. Как рассчитать индекс массы тела ?

А) Объем талии (см) делим на рост (м)

B) Массу тела (кг) делим на (объем талии)² (м))

C) (Рост)² (м) делим на массу тела (кг)

D) Массу тела (кг) делим на (рост)²

E) Массу тела (кг) делим на рост(м) и отнимаем 10

7.«Золотым стандартом» для количественной оценки уровня инсулино-резистентности является

А) Отношение окружности талии к окружности бедер

B) Определение гиперинсулинемии

C) Эугликемический “кламп”-тест

D) Определение нарушенной толерантности к глюкозе

E) Определение массы тела

8. Степень артериальной гипертензии определяется:

А) Давностью артериальной гипертензии.

B) Уровнем артериального давления.

C) Наличием кризов.

D) Наличием факторов риска.

E) Степенью поражения органов-мишеней.

9. Определите уровень риска развития сердечнососудистых забо­леваний у больной, 60 лет, с АД 150/90 мм рт.ст. с ожирением. Мать больной пере­несла инфаркт миокарда в возрасте 72 лет.

А) Незначительный.

B) Низкий.

C) Средний.

D) Высокий.

E) Риска нет.

10. К препаратам первого ряда для лечения гипертонической болез­ни отно-сятся:

А) В-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты медлен­ных каль-циевых каналов.

B) Блокаторы медленных кальциевых каналов, тиазидные диуре­тики, а-адре- ноблокаторы.

C) Блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты рецепто­ров альдо-стерона, блокаторы медленных кальциевых каналов.

D) Антагонисты центральных а₂-адренорецепторов, блокаторы рецепторов ангиотензина II, тиазидные диуретики.

E) Петлевые диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы медлен­ных кальциевых каналов

11.Рациональными считаются следующие комбинации антигипертензивных препаратов:

А) В-Адреноблокаторы и дигидропиридиновые блокаторы мед­ленных каль-циевых каналов.

B) Ингибиторы АПФ и а-адреноблокаторы.

C) В-Адреноблокаторы и тиазидные диуретики.

D) Дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов и а-ад-реноблокаторы.

E) Недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов и В-адреноблокаторы.

12. Какой уровень гликемии натощак считается диагностическим критерием СД?

A) >6,0 ммоль/л в венозной плазме и >5,1 ммоль/л в капиллярной цельной крови.

В) >7,0 ммоль/л в венозной плазме и >6,1 ммоль/л в капиллярной цельной крови.

С) >8,0 ммоль/л в венозной плазме и >7,1 ммоль/л в капиллярной цельной крови.

D) >9,0 ммоль/л в венозной плазме и >8,1 ммоль/л в капиллярной цельной крови.

E) >10,0 ммоль/л в венозной плазме и >9,1 ммоль/л в капилляр­ной цельной крови.

13. Наиболее частой причиной смерти больных СД 2 типа считается:

A) Острые метаболические осложнения (комы).

В) Ишемическая болезнь сердца.

С) Хроническая почечная недостаточность.

D) Диабетическая полинейропатия.

E) Диабетическая энцефалопатия.

14. Какой лекарственный препарат для лечения метаболического синдрома является производным бигуанидов ?

А) Глибенкламид

В) Акарбоза

С) Метформин

D) Пиоглитазон

Е) Ингибитор 4 - дипептилпептидазы

15. Роль инсулина в повышении АД у лиц с метаболическим синдромом

А) Активация симпатической нервной системы

В) Активация парасимпатической нервной системы

С) Активация ренин-ангиотензиновой системы

D) Активация серотониновых рецепторов

Е) Активация обмена жиров

16. Укажите лекарственный препарат - ингибитор КоА- Редуктазы:

А) Аторвастатин

В) Холестирамин

С) Акарбоза

D) Пириндоприл

Е) Клофибрат

17. Укажите диагностические критерии (ОТ, см ) абдоминального ожирения

А) Мужчины - больше или равно 110 , женщины больше или равно 80

В) Мужчины - больше или равно 94 , женщины больше или равно 80

С) Мужчины - больше или равно 110, женщины больше или равно 100

D) Мужчины - больше или равно 99, женщины больше или равно 89

Е) Мужчины - больше или равно 94, женщины больше или равно 74

18. Укажите диагностические критерии (АД, мм.рт.ст) артериальной гипертензии .

А) Систолическое АД - больше или равно 110 , диастолическое больше или равно 90

В) Систолическое АД - больше или равно 120 , диастолическое больше или равно 85

С) Систолическое АД - больше или равно 130, диастолическое больше или равно 85

D) Систолическое АД - больше или равно 140, диастолическое больше или равно 90

Е) Систолическое АД - больше или равно 150, диастолическое больше или равно 100

19. Определение метаболического синдрома :

А) Это полиметаболический синдром, включающий ожирение и гиперинсулинемию.

В) Сочетание патогенетически связанных между собой метаболических, гемодинамических и гормональных нарушений, ускоряющее развитие и прогрессирование атеросклероза, ССЗ и СД 2 типа.

С) Сочетание метаболического синдрома и абдоминального ожирения с выраженной гиперинсулинемией, с последующим развитием СД.

D) Сочетание абдоминально- висцерального ожирения, дислипидемии и артериальной гипертензии.

Е) Сочетание генетических факторов и стиля жизни: снижение физической активности и высокоуглеводный характер питания

20. Какой гиполипидемический препарат относится к секвестрантам желчных кислот ?

А) Аторвастатин

В) Холестирамин

С) Акарбоза

D) Розувастатин

Е) Клофибрат

21. К какому классу лекарственных препаратов относится сибутрамин

А) Ингибитор КоА-редуктазы

В) Секвестранты желчных кислот

С) Фибраты

D) Ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина

Е) Аноректик

22. К какому классу лекарственных препаратов относится аторвастатин

А) Ингибитор КоА редуктазы

В) Секвестранты желчных кислот

С) Фибраты

D) Ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина

Е) Аноректик

23. В лечении больного 48 лет с ожирением, эссенциальной артериальной гипертензией 2 степени, группа риска 3 показано:

А) Снижение АД до 145/90 мм. рт.ст.

В) Изменение образа жизни в течение 6 месяцев, борьба с факторами риска

С) Изменение образа жизни в течение 12 месяцев, борьба с факторами рискa

D) Медикаментозное лечение, борьба с факторами риска

Е) Немедикаментозное лечение, борьба с факторами риска

24. Больной 16 лет: ожирение по верхнему типу, лунообразное лицо, широ-кие багровые стрии с «минус-тканью», АД – 160/100 мм.рт.ст. Рентгеноло-гически – турецкое седло расширено. О каком заболевании можно думать?

А) Гипоталамический синдром пубертатного периода

В) Экзогенно-конституциональное ожирение

С) Болезнь Иценко-Кушинга

D) Андростерома

Е) Феохромоцитома

25.Немодифицируемые факторы риска развития атеросклеротического пора- жения артерий:

A) Отягощенная сердечно-сосудистыми заболеваниями наследственность.

Б) Дислипидемия.

B) Гипергомоцистеинемия.

Г) Артериальная гипертензия.

Д) Курение.

26. Наиболее важный модифицируемый фактор риска атеросклеро­за аорты и периферических артерий:

A) Гипокинезия. Б) Стрессы.

B) Дислипопротеинемия. Г) Курение.

Д) Злоупотребление алкоголем.

27. Наиболее эффективными препаратами для лечения дислипидемии, харак-теризующихся повышенным содержанием в плазме крови холестерина и холе-стерина ЛПНП, считаются:

A) Фибраты. В) Статины.

С) Препараты, содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.

D) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Е) В-Адреноблокаторы.

28. Целевой уровень холестерина ЛПНП у больных, перенесших инфаркт миокарда:

A)Не более 5 ммоль/л. В) Менее 2,5 ммоль/л.

С) Менее 4,5 ммоль/л.

D) 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,3 ммоль/л у женщин.

Е) Менее 3 ммоль/л.

29. Решающим в диагностике ишемической болезни сердца является

А) Аускультация сердца

В) Анамнез

С) Наличие блокады правой ножки пучка Гиса

D) ЭКГ, произведенная в покое

Е) Недостаточность кровообращения

30. Мужчина 45 лет. Обратился к врачу с жалобами на сухость во рту, избыточный вес.

Из анамнеза: В семье страдают диабетом мама и старший брат. При профилактическом осмотре обнаружено повышение глюкозы крови натощак до 6,4ммоль/л. ОГТГ – через 2 часа -10 ммоль/л.

Объективные данные: Состояние удовлетворительное. Повышенного питания (рост -168 см., вес - 102 кг.), подкожно - жировая клетчатка распределена равномерно. Кожа сухая, бледная, нечистая, на лице акне. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритмич-ные. АД - 140/90 мм.рт.ст. ЧСС - 86 уд. в мин. Живот мягкий, увеличен в объеме за счет подкожно - жировой клетчатки. Печень незначительно увеличена, безболезненная. Стул и диурез без особенностей.

Ваш предварительный диагноз?

A) Хронический гепатит B) Сахарный диабет

С) Нарушенная толерантность к глюкозе

D) Гипертоническая болезнь

E) Гипотиреоз

Ответы на тестовые задания:

Вопрос	Ответ	Вопрос	Ответ	Вопрос	Ответ
1	А	11	А	21	D
2	D	12	В	22	А
3	В	13	В	23	D
4	Е	14	С	24	С
5	В	15	А	25	А
6	В	16	А	26	В
7	С	17	В	27	В
8	В	18	D	28	В
9	D	19	В	29	D
10	А	20	В	30	С

1 Salvatore Mottillo, Kristian B. Filion, Jacques Genest еt al. The Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk //

J Am Coll Cardiol, 2010; 56:1113-1132

2 Prevalence of Metabolic Syndrome Among Adults 20 Years of Age and Over, by Sex, Age, Race and Ethnicity,

and Body Mass Index: United States, 2003–2006 //National Health Statistics Repots, 2009

3 Wen-Harn Pan, Wen-Ting Yeh, Lu-Chen Weng. Epidemiology of metabolic syndrome in Asia //Asia Pac J Clin

Nutr 2008;17(S1):37-42 37

4 Meigs J.B. Epidemiology of metabolic syndrome //Am. J Manag Care, - 2002. – 8 (11 suppl.): S 283-292

5 Scott M. Grundy Metabolic Syndrome Pandemic. Доступно на http://atvb.ahajournals.org/content

6 Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova I. et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Preliminary results of a cross-sectional population study. Diabet Vasc Dis Res 2007;4:1:46-47.

7 Dekker M., Girman C., Rhodes T. et al. Metabolic Syndrome and 10/year Cardiovascular disease risk in the Hoorn Study //Circulation. – 2005. – 112: 666-673

8 Шалхарова Ж.С. Метаболический синдром: эпидемиология, диагностика, клиника и лечение. – Алматы, 2006.

Association Between the Metabolic Syndrome, Its Individual Components, and Unprovoked Venous Thromboembolism: Results of a Patient-Level Meta-Analysis Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014;ATVBAHA.114.304085published online before print September 11 2014

oster Abstract Presentations - Session Title: Poster Session IIIAbstract 604: Influence of Perivascular Adipose Tissue on Vasodilation inMetabolic Syndrome

• Satomi Kagota, 

• Kana Maruyama, 

• Saki Iwata, 

• Hirokazu Wakuda, 

• Noriko Yoshikawa, 

• Kazuki Nakamura, 

• and Kazumasa Shinozuka

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:A604

Ошакбаев, К. П.      Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, клинический менеджмент и прогноз [Текст] : автореферат / К. П. Ошакбаев. - Алматы : [б. и.], 2010. - 46 с. -  Шалхарова, Ж. С.      Эпидемиология и клинические аспекты метаболического синдрома в Южном Казахстане [Текст] : автореферат дис. ... / Шалхарова, Ж.С. - Алматы : [Б.и.], 2006. - 32 с. -  Нургалиева, Ж. Ж.      Состояние сердечно-сосудистой системы у детей с метаболическим синдромом [Текст] : автореферат дис. ... / Нургалиева, Ж.Ж. - Алматы : Карат-Prіnt, 2006. - 30 с. -   Ахментаева, Д. А.      Клинико-лабораторная характеристика метаболического синдрома у детей и подростков [Текст] : автореферат / Ахментаева Д.А. - Алматы, 2007. - 19 с. - Ш.Б.Жангелова, Р.К.Альмухамбетова, Г.Г.Бедельбаева, С.Г.Енокян, С.А.Мухаметьярова, Г.Г.Рахматуллина. Клиническая эффективность и безопасность орлистата в комплексном лечении ожирения при метаболическом синдроме.