Хохлов

Глава 5. Методология переноса технологий

5.1.5.8. Документирование переноса технологий

Целью документации по переносу технологий является сохранение и передача знаний, полученных и собранных при разработке продукта и процесса, при производстве серий и на других этапах жизненного цикла лекарственного средства, для поддержания и улучшения качества продукта, заложенногонастадииразработкииподтвержденногоприегорегистрации. Документация по переносу технологий также служит для подтверждения и прослеживаемости надлежащего выполнения на этом этапе всех необходимых мероприятий в рамках системы фармацевтического качества в соответствии с требованиями GMP.

Документация по переносу технологий включает все документы, как подготавливаемые передающей стороной, так и создаваемые в течение переноса. Объем документации и ответственность за ее составление должны быть определены между передающей и принимающей стороной на этапе планирования переноса и до начала его выполнения.

5.1.6. Модель переноса технологий

На основе заданных целей и критериев, а также изучения факторов, влияющих на перенос технологий, может быть построена соответствующая модель, включающая и описывающая наиболее важные этапы, от начала переноса технологий и до его успешного завершения.

Начало переноса технологий соответствует моменту формального принятия решения о переносе, а завершение переноса – закрытию проекта по переносу технологий, включая выполнение и подтверждение обеими (или всеми) сторонами, участвующими в переносе, своих договорных обязательств.

Перенос технологий как минимум должен включать такие основные этапы, как планирование, выполнение и подтверждение (Рис. 30):

Рис. 30. Основные этапы переноса технологий

241

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Вокончательнуюмодельпереносадолжныбытьтакжевключеныдругие этапы, в соответствии с рассмотренными выше факторами, влияющими на перенос технологий, такие как:

−подготовка исходных данных для переноса технологий;

−анализ рисков;

−обучение персонала;

−трансфер аналитических методов.

Крометого,припереносетехнологийможетбытьнеобходимоизготовление серий для испытаний (клинических исследований и изучения стабильности). Необходимость получения пробных серий препарата для клинических исследований обычно возникает на стадии опытно-промышленного (пилотного) производства; данные по изучению стабильности должны быть полученыкаквпилотноммасштабе,такипредшествоватьпромышленному производству, когда изучение препарата проводится в окончательной упаковке, соответствующей выпускаемым на рынок сериям.

Также важным является этап последующего мониторинга продукта и процесса после формального завершения переноса (пост-трансферный период), во время которого собираются и анализируются статистические данные, позволяющие подтвердить успешное воспроизводство продукта и процесса на новом участке.

Сучетомперечисленныхэтаповполнаямодельпереносатехнологийможет быть представлена следующим образом (Рис. 31):

Рис. 31. Модель переноса технологий

242

Глава 5. Методология переноса технологий

Примерный календарный план выполнения этих этапов переноса технологий приведен на схеме (Рис. 32).

основной этап дополнительный этап (при необходимости)

этап, осуществляемый только передающей стороной этап, осуществляемый только принимающей стороной

Рис. 32. Примерный календарный план выполнения мероприятий по переносу технологий

В этой модели этап оптимизации процесса выполняется для завершения изучения процесса, определения окончательных параметров и подготовки исходныхданныхдляпереносатехнологии.Этапвыполненияпереносараз- битнадвапоследовательныхэтапа–предварительныйиокончательныйпе- ренос–необходимостькоторыхобусловленаналичиемдвухучаствующихв переносесторонсразличнымуровнемопыта,знанияипониманияпроцесса и условий производства на участке. Содержание и проведение каждого этапа рассмотрено далее более подробно.

5.1.6.1. Оптимизация технологического процесса

Оптимизацияпроцессаявляетсяподготовительнымэтапомприпереносе технологий и фактически может осуществляться уже до принятия решения о переносе. Оптимизация подтверждает готовность технологического процесса и продукта к переносу и фиксирует состояние разработки продукта на этот момент, а полученные данные и информация составляют основу для Досье переноса технологии. За эту подготовительную фазу полностью отвечает передающая сторона, поэтому она может выполняться ею самостоя-

243

Промышленная фармация. Путь создания продукта

тельно до начала совместных мероприятий сторон по переносу технологии, но должна быть полностью завершена, по крайней мере, до утверждения протокола переноса.

При переносе технологий со стадии разработки в промышленное производство оптимизация должна быть проведена для процесса, который использовалсядляполучениясерийпродуктовдляклиническихисследований (пилотное производство) и/или для процесса, уже предназначенного для производства готового коммерческого продукта. На этой стадии разработки процесса уже должен быть установлен (заморожен) окончательный метод синтеза ФС и имеются в наличии валидированные аналитические методы. Это гарантирует, что не будет происходить больших изменений в свойствах ФС, и на основании методов контроля может быть сделано надежное заключение о качестве ФС. В то же время еще возможно внесение каких-ли- бо изменений, необходимость которых будет определена при оптимизации, включая аналитические методы контроля.

Вэтом случае в фазе оптимизации технологический процесс должен быть отработан и закончен как минимум в пилотном масштабе, составляющем не менее 1/10 от объема коммерческой серии. При этом могут использоваться данные и результаты, полученные при выпуске пилотных серий, либодолжныбытьвыполненытестовыепрогонынаосновеподготовленной документации со стадии разработки.

Вслучае переноса технологий со стадии лабораторной разработки на пилотное производство технологический процесс должен быть отработан

ипроведен в лабораторном масштабе, составляющем не менее 1/1000 от планируемого объема коммерческих серий.

Вдокументацию по результатам оптимизации должны быть включены как минимум отчеты о разработке и технологический регламент (лабораторный, опытно-промышленный или промышленный). Также по завершении фазыоптимизациипередающейсторонойдолжныбытьподготовленыДосье переноса технологии и шаблоны досье на серию в соответствии с требованиями GMP. Оптимизация процесса должна быть завершена производством передающейсторонойнесколькихсерий,изготовленныхсприменениемпредельных значений критических параметров разработанного процесса (пограничных серий). Заполненные досье этих серий прилагаются к документации по переносу технологий. Полученные на этапе оптимизации данные должны быть учтены в окончательной версии Досье переноса технологии и технологического регламента (лабораторного или опытно-промышленного).

При переносе промышленной технологии на другой производственный участок в фазе оптимизации процесса необходим только ретроспективный анализ производства продукта и составление Досье переноса технологии. Для включения в это досье могут быть использованы имеющиеся данные из производства (промышленный регламент, шаблоны досье на серию и заполненныедосьенасериюдлявыпускаемогопродукта,отчетыовалидации процесса).

244

Глава 5. Методология переноса технологий

В случае отсутствия у передающей стороны технологического регламента (например, если она находится за пределами Российской Федерации) должны использоваться документы, содержащие аналогичную информацию о продукте и процессе, такие как производственная рецептура и технологическиеинструкции,оценочныелистыпопромышленнойбезопасности, охране здоровья персонала и окружающей среды, и другие.

5.1.6.2. Анализ рисков при переносе технологий

Рекомендуется осуществлять идентификацию и анализ рисков и снижение их степени как можно раньше, потому что отдельные действия по снижению степени рисков могут быть достаточно длительными по времени их выполнения и, следовательно, могут привести к существенным задержкам при переносе технологии. Обычно риски определяются соответствующими специалистами в узкой области знаний и специально привлекаемыми представителями передающей и принимающей стороны (технические специалисты/экспертывобластитехнологии,производства,качества,инже- неры-технологи, инженеры по технической эксплуатации, автоматизации, материалам/снабжению,специалистывобластиохранытруда,специалисты по аналитике и т.д.). Это достигается посредством проведения совещаний для получения информации обо всех отличиях или сходствах между передающей и принимающей стороной.

Для идентификации рисков определяются потенциальные отказы или отклонения для факторов и компонентов систем, участвующих в переносе технологии. После этого на основании вероятности и способности обнаружения таких отклонений определяется общая степень риска. Документально должно быть обоснована градация параметров оценки риска (критичность, вероятность, способность обнаружения) и классификация величины приоритетности риска.

Риски с низкой величиной приоритетности могут считаться приемлемыми. Для рисков с более высокой величиной приоритетности необходимо либо обосновать их приемлемость, либо определить требуемые меры по снижениюуровняриска.Этимерыдолжныбытьвключенывпланпереноса технологии и реализованы в процессе выполнения переноса технологии.

Анализрисковможетидолженповторятьсяиприменятьсянаразличных этапах переноса технологий, таких как оптимизация и масштабирование процесса, выбор или проектирование производственного участка, планирование переноса технологий.

5.1.6.3. Выбор/строительство производственного участка

Оценка и выбор производственного участка включает также начальное определение требований передающей стороны к этому участку в объеме, приведенном в разделе 0. После выбора наиболее подходящего производственного участка может быть проведено дополнительное совместное изучение возможностей принимающей стороны. Принимающая сторона должна быть в состоянии при необходимости подстроить предполагаемые мощности производства.

245

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Принимающая сторона должна выявить существующие различия помещений, систем и производственной мощности и обсудить с передающей стороной эти различия для понимания их возможного влияния на способность проводить процесс при условии достижения требуемого качества продукта. Анализ несоответствий должен идентифицировать необходимость адаптации существующего оборудования, или приобретения нового, или изменения процесса, чтобы можно было воспроизвести передаваемый процесс на выбранном участке. Должны быть выполнены требования GMP, атакжерассмотренызапланированныеобъемыпроизводстваиобъемсерий (например,тежесамые,масштабированныеиликампаниями).Факторыдля сравнения включают:

−минимальную и максимальную мощность;

−материал конструкции оборудования и систем;

−критические рабочие параметры;

−критические компоненты оборудования (например, фильтры, дисплеи, датчики давления или температуры);

−критические показатели качества;

−диапазон применения.

Для более подробного изучения различий между требованиями передающей стороны к производственной площадке и фактическими условиями принимающей стороны может быть проведен анализ рисков, в объем которого включаются технологический процесс и необходимые вспомогательные процессы производства продукции, а также другие критические компоненты и факторы. Те из них, для которых будет идентифицирован высокий уровень риска для качества продукции, должны быть наиболее тщательно изученыприаудитепроизводственнойплощадкипередающейстороной.По результатам аудита должен быть подготовлен план мероприятий по устранению обнаруженных несоответствий производственной площадки. В некоторых случаях для переноса технологий может быть принято решение о проектировании и строительстве нового производственного участка.

На основе информации, полученной от передающей стороны, принимающая сторона должна в ходе переноса технологий разработать соответствующие стандартные операционные процедуры и документацию до начала производства. Принимающая сторона должна проверить информацию по оборудованию и системам, предоставляемую передающей стороной вместе с ее инвентарным перечнем, включая статус квалификации (IQ/OQ/PQ), и провести подробное сравнение оборудования на обоих участках в отношении его функциональности. Передающая и принимающая сторона должны совместно проверить, чтобы были в наличии удовлетворительно выполненные протоколы квалификации оборудования и помещений (IQ/OQ) на участке принимающей стороны.

5.1.6.4. Планирование переноса технологий

Во время этапа планирования необходимо определить и согласовать объем и время переноса, сформировать команду по переносу технологий,

246

Глава 5. Методология переноса технологий

с учетом собранной и проанализированной информации. Затем подготавливается план переноса, являющийся основным документом, излагающим мероприятияприпереносе,вкоторомперечисляютсяиописываютсяпоследовательные этапы переноса технологии. Этот план должен включать:

−цели и объем переноса технологий;

−ключевой персонал обеих сторон и его ответственность;

−сравнение материалов, методов и технических средств у передающей

ипринимающей стороны;

−стадии переноса с перечислением основных мероприятий, которые должны быть на них выполнены, и указанием документов и критериев, подтверждающих удовлетворительное выполнение каждой стадии до начала следующей;

−идентификацию критических контрольных точек;

−указание о необходимости и организации трансфера аналитических методов;

−вопросы обучения персонала принимающей стороны;

−информацию об опытных производственных сериях, сериях для изучения стабильности продукта и валидации процесса;

−контроль изменений для каких-либо обнаруженных отклонений при переносе;

−оценку конечного продукта;

−мероприятия для сохранения архивных образцов активных субстанций, промежуточных и готовых продуктов, а также информацию о стандартных образцах, если необходимо.

План переноса технологий должен быть согласован всеми ключевыми участниками проекта по переносу, передающей и принимающей стороной,

иутвержден уполномоченными руководителями обеих сторон.

На этапе планирования должно быть также подготовлено соглашение о переносе технологий, включающее следующие разделы:

•Описание цели и объема переноса технологий.

•Описание необходимых мероприятий.

•Календарный план и срок действия.

•Меры по очистке и предупреждению перекрестного загрязнения для переносимого продукта и для других продуктов на участке.

•Оценка качества технических средств передающей стороны.

•Соглашение о качестве (отдельный документ).

•Вопросы промышленной безопасности, охраны здоровья персонала и окружающей среды.

•Организация обучения персонала принимающей стороны.

•Необходимые инвестиции и инициативы.

•Назначение ответственных ключевых лиц и подразделений с обеих сторон, с распределением ответственности.

•Необходимые документы и исходные данные, предоставляемые передающей стороной.

247

Промышленная фармация. Путь создания продукта

•Необходимые документы, составляемые при переносе технологий для подтверждения надлежащего выполнения переноса и соответствия регуляторным требованиям, включая необходимость заключительного отчета или иного документа.

•Порядок взаимодействия сторон после завершения переноса техноло-

гий.

Соглашение должно ссылаться на план переноса технологий или включать его в качестве приложения. Подписание соглашения (договора) о переносе технологий является формальным завершением этапа планирования и началом переноса.

5.1.6.5. Обучение персонала принимающей стороны

Уровень квалификации персонала и объем необходимого обучения может быть идентифицирован на этапе выбора производственного участка

изатем закреплен в соглашении о переносе технологий. Объем и порядок проведения обучения зависит от многих обстоятельств, но, как правило, определяетсяпередающейстороной,котораяявляетсявладельцемпроцесса

иинформации о нем.

Поскольку обучение персонала является составной частью протокола переноса технологий с закреплением обязательств сторон в соглашении о переносе, то оно может быть начато только после подписания этого соглашения. Обучение должно быть завершено до начала самостоятельного выполнения процесса персоналом принимающей стороны.

5.1.6.6. Трансфер аналитических методик

Трансфер аналитических методов должен быть инициирован до начала выполнения мероприятий по переносу, т.е. фактически он должен начинаться после окончательного выбора производственного участка. Как правило, оснащение контрольных лабораторий, уровень подготовки персонала ОКК и применяемые методы контроля более однородны для разных предприятий по сравнению с технологическими процессами и производственными системами. По этой причине трансфер аналитических методов не требует длительного предварительного планирования, хотя по своему содержанию аналогичен переносу технологий. При необходимости он должен включать идентификацию и анализ различий в оснащении, подготовке персонала и применяемых методиках контроля, а также необходимое обучение персонала. Это требуется также в том случае, если передающая сторона применяет специфические (нефармакопейные) или инновационные методы контроля, или использует какие-либо уникальные приборы для проведения испытаний.

Для трансфера аналитических методов передающей стороной должен быть подготовлен протокол, определяющий стадии трансфера. Принимающая сторона должна получить и рассмотреть аналитические методы до начала их трансфера. Передающая и принимающая сторона должны фор-

248

Глава 5. Методология переноса технологий

мально согласовать критерии успешности до начала трансфера метода. Эти критерии должны быть основаны на применении метода, его валидации и ретроспективных данных, имеющихся у передающей стороны. Как часть предшествующих трансферу мероприятий передающая сторона должна предоставить все имеющиеся валидационные отчеты вместе с другими отчетами по изучению надежности (робастности) методов.

Передающая сторона должна провести обучение методам контроля для принимающей стороны. Оно должно включать обзор методов и протокола трансфера, а также по возможности работ в лаборатории. Обучение должно быть задокументировано. Если это возможно, принимающая сторона должна провести выполнение методов и выявить те пункты, которые могут потребовать решения до завершения протокола трансфера методов.

После завершения трансфера аналитических методов передающая и принимающая сторона должны подготовить совместный отчет. Отчет о трансфере должен содержать заключения об успехе трансфера аналитических методов и подтверждать, способна ли принимающая сторона быть квалифицирована для проведения каждого аналитического метода. Любые отклонения должны быть обсуждены и отражены в отчете о трансфере.

Желательнозавершениетрансферааналитическихметодовдоначалаизготовлениясерийприпереносетехнологий.Однакопосколькувходетрансфераможетпонадобитьсявнесениеизмененийвотборпробилипроведение испытаний, то формальной границей окончания трансфера аналитических методовявляетсяначалоизготовлениясерийпринимающейстороной,когда в процесс и аналитические методы уже не должны вноситься изменения.

5.1.6.7. Перенос и масштабирование процесса

Перенос технологий одновременно может включать масштабирование процесса. В случае отсутствия реального масштабирования при переносе технологий, например, при переносе товарного продукта на другой участок для производства по контракту, этот этап означает адаптацию процесса и продукта при переносе, для достижения уверенности в том, что учтены имеющиеся различия в оснащении участков и другие существенные различия между передающей и принимающей стороной.

На этапе переноса и масштабирования должно быть доказано, что предназначенный для переноса процесс будет воспроизводиться в заданном окончательном масштабе в условиях и на оборудовании, имеющихся у принимающей стороны. Для этого процесс должен быть воспроизведен на участке, выбранном и подготовленном для переноса технологий, как передающей, так и принимающей стороной. Поэтому этап переноса и масштабирования разбивается на две фазы: предварительный и окончательный перенос. Фактически речь идет о двукратном повторении процесса с изготовлением серий продукта, но эти похожие части имеют разные задачи, распределение ответственности и другие принципиальные отличия, которые перечислены в таблицах (Табл. 19, 20).

249

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Табл. 19. Ответственность передающей и принимающей стороны за предварительный и окончательный перенос

Табл. 20. Различия мероприятий при предварительном и окончательном переносе

Необходимостьтакогоподходаквыполнениюпереносаобъясняетсяследующими обстоятельствами:

1)Передающаясторонаобладаетвсейинформацией,знаниямииопытом

опродукте и процессе, но имеет только общие представления об условиях производства и оборудовании на участке принимающей стороны;

Принимающая сторона хорошо знает оборудование и условия производства на участке и имеет опыт работы на нем, но знание продукта и процесса у ее специалистов основываются только на сведениях, изложенных в Досье переноса технологии.

Проведение переноса в два этапа позволяет последовательно воспроизвести процесс на новом участке и обеспечить его дальнейшее выполнение сотрудниками этого участка.

Целью предварительного переноса является демонстрация того, что

выбранный процесс может быть воспроизведен на оборудовании и в условиях принимающей стороны. Предварительный перенос должен быть проведен в соответствии с протоколом, подготовленным передающей стороной

250