Хохлов

Глава 4. Системная организация технологических документов в производстве лекарственных средств

Существуют разные виды ПУПИ:

•Одно или более изменений для одного продукта. ПУПИ может быть разработан для многократного использования, чтобы вносить определенный тип изменения на протяжении жизненного цикла продукта, применяя одни и те же принципы.

Если программа описывает несколько изменений для конкретного продукта, следует добавить обоснование, показывающее, как связаны изменения, и что включение в одну программу является допустимым.

•Расширенные программы – применяются общие принципы, изложенные выше. Риск предлагаемых изменений должен быть сопоставимым для разных продуктов; в зависимости от применяемого подхода следует учитывать дополнительные особенности, например:

‒одно или несколько изменений, которые должны быть реализованы для нескольких продуктов (например, изменение пробки для нескольких продуктов, в которых используется одинаковая система упаковки/укупорки): одинаковая стратегия снижения рисков должна применяться для всех затрагиваемых продуктов;

‒одно или несколько изменений, которые должны быть реализованы для нескольких продуктов и на нескольких площадках (например, изменение аналитического метода на нескольких площадках, изменение на производственной площадке для нескольких продуктов): одинаковая стратегия снижения рисков должна применяться для всех затрагиваемых продуктов и/или площадок.

4.1.4. Управление жизненным циклом лекарственного препарата

Управление жизненным циклом лекарственного препарата необходимо, чтобы управлять изменениями в разделе «Качество» регистрационного досье, которые будут применяться в отношении лекарственного препарата в течение коммерческой фазы его жизненного цикла, включая соответствующие пострегистрационные обязательства заявителя/держателя регистрационного удостоверения.

Держатель регистрационного удостоверения должен иметь конкретный план управления жизненным циклом продукта, который включает в себя ключевые элементы стратегии управления, установленные условия, предлагаемые категории согласования изменений в установленных условиях, ПУПИ (если используются) и любые обязательства, касающиеся раздела «Качество» регистрационного досье в пострегистрационный период. Это стимулирует держателя регистрационного удостоверения к перспективномупланированиюуправленияжизненнымцикломиоблегчаетрегуляторному органу оценку предлагаемых изменений и инспектирование.

План управления жизненным циклом лекарственного препрата включают в себя:

•резюме стратегии управления продуктом;

•предлагаемые фиксированные требования;

221

Промышленная фармация. Путь создания продукта

•категории согласования для внесения изменений в утвержденные фиксированныетребования,основываетсянаобоснованиидержателярегистрационного удостоверения;

•программа управления пострегистрационными изменениями.

4.1.5. Управление производственными изменениями в цепочке поставок

Во многих случаях компания должна управлять передачей информации и взаимодействиями в рамках фармацевтической системы качества в нескольких организациях (внутренних и внешних). Таким образом, необходимо внедрить надежное управление изменениями на нескольких площадках, в т. ч. на контрактных. Информацией об изменениях в фиксированных требованиях необходимо своевременно обмениваться между держателем РУ и регуляторными органами, а также между держателем РУ и производственной цепочкой.

Механизмы передачи информации, касающейся изменений в регистрационном досье и вопросов по GMP, должны быть определены в соответствующей документации, включая договоры с контрактными производственными организациями.

4.1.6. Структурированный подход к изменениям аналитических методик

Используемые для зарегистрированных препаратов аналитические методики могут быть улучшены благодаря достижениям в области фармацевтической химии. Соблюдение всех критериев изменение аналитической методики может быть сделано в форме незамедлительного уведомления или в иной форме, в зависимости от требований соответствующих регуляторных органов.

Структурированный подход к изменениям аналитических методик основан на валидационных исследованиях, позволяющих оценить эквивалентность результатов пересмотренного и первоначального методов. В этих целях проводятся параллельные испытания достаточного количества образцов равноценного качества. Необходимым условием при оценке эквивалентности является требование к новому методу относительно сохранения значимой информации, получаемой с помощью старого метода.

4.2. Рекомендации по структуре технологического регламента

Технологические операции должны осуществляться по четко установленным процедурам, отвечать Правилам GMP для получения продукции требуемого качества и соответствовать лицензии на производство лекарственных средств и регистрационному досье.

222

Глава 4. Системная организация технологических документов в производстве лекарственных средств

Основополагающим законодательным актом в обращении лекарственных средств является Федеральный закон 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В соответствии со статьей 45 Федерального закона 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» на фармацевтическом предприятии должен быть промышленный регламент. Обязательное наличие промышленного регламента при производстве лекарственных средств установлено лицензионными требованиями и условиями.

Структура промышленного регламента в настоящее время определена ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения». Анализ данного документа показывает, что содержание промышленного регламента на производство лекарственного средствадолжнополностьюсоответствоватьматериаламрегистрационного досье. В основе промышленного регламента должен лежать проект производства лекарственного средства, выполненный в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации №87 «О составе разделов проектной документации и требованиях к их содержанию».

Производители лекарственных средств должны разработать и внедрить эффективную фармацевтическую систему качества, чтобы обеспечить соответствиетребованиям Правилам GMP.Модельэффективнойсистемыуправления качеством для фармацевтической промышленности предложен руководством ICH Q10 и распространяется на системы, обеспечивающие фармацевтическую разработку, перенос технологии, промышленное производство АФС и лекарственных препаратов, прекращение выпуска продукции.

Целью деятельности, связанной с переносом технологии, является передача знаний о продукции и процессе от разработчиков к производителям, а также внутри или между производственными площадками для производства продукции, соответствующей своему предназначению. Эти знания составляют основу процесса производства, стратегии контроля, подхода к процессу валидации и непрерывного улучшения.

Целью промышленного производстваявляется производство продукции, соответствующей своему предназначению, установление и поддержание контролируемого состояния, и способствование постоянному улучшению на этапах:

–приобретения и контроля исходного сырья и материалов;

–предоставления помещений для производства, систем обеспечения и оборудования;

–технологического процесса (включая упаковку и маркировку);

–контроля качества и обеспечения качества;

–выдачи разрешения на выпуск продукции, хранения и реализации. Все это требует разработки новых подходов к содержанию промышлен-

ного регламента.

В настоящее время в России используется ОСТ 64-02-003-2002, в котором сформулированы требования к содержанию технологических регламентов от стадии разработки до промышленного производства.

223

Промышленная фармация. Путь создания продукта

При описании промышленной технологии производства лекарственных средств целесообразно учитывать сведения, в соответствии с которыми проводятся технические и научные исследования, которые могут понадобиться, например, для установления того, что лекарственная форма, состав, технологический процесс, система «контейнер-укупорка» и показатели микробиологической чистоты соответствуют регистрационному досье.

Постановление Правительства от 16.02.2008 №87 «О составе разделов проектной документации и требованиях к их содержанию» в подразделе «Технологическиерешения»раздела5предусматриваетналичиесведенийо:

–номенклатуре продукции, характеристике принятой технологической схемы производства в целом и характеристике отдельных параметров технологического процесса, требованиях к организации производства, данных

отрудоемкости изготовления продукции;

–обосновании потребности в основных видах ресурсов;

–описании источников поступления сырья и материалов;

–описании требований к параметрам и качественным характеристикам продукции;

–обосновании количества и типов вспомогательного оборудования;

–перечне мероприятий по обеспечению выполнения требований, предъявляемых к техническим устройствам, оборудованию, зданиям, строениям и сооружениям;

–перечнемероприятий,обеспечивающихсоблюдениетребованийпоохране труда;

–результатам расчетов о количестве и составе вредных выбросов в атмосферу и сбросов в водные источники (по отдельным цехам, производственным сооружениям);

–перечне мероприятий по предотвращению (сокращению) выбросов и сбросов вредных веществ в окружающую среду;

–о виде, составе и планируемом объеме отходов производства, подлежащих утилизации и захоронению, с указанием класса опасности отходов.

Характеристика готовой продукции производства должна содержать сведения об основном назначении продукции (фармацевтическая субстанция, лекарственный препарат, полупродукт, стандартный образец), важнейших физико-химических и/или биофармацевтических характеристиках, его фармакологических свойствах и показаниях к применению; описании внешнего вида и потребительских свойств; требований к упаковочно-укупорочной системе,маркировке,транспортированию,условиямхранения;срокегодности.

Для готовых лекарственных форм следует привести данные полученные в результате фармацевтической разработки: состав, характеристику вспомогательных веществ, подтверждающие данные о совместимости действующих и вспомогательных веществ (избытки, если допустимо), показатели микробиологической чистоты.

Химическая (или биотехнолологическая) схема производства составляется для производств, включающих химические/биотехнологические

224

Глава 4. Системная организация технологических документов в производстве лекарственных средств

превращения, и излагается в виде схемы основных превращений последовательно по ходу технологического процесса. Особо важные условия проведения процесса (использование катализатора, питательной среды, температуры, давления, рН среды и др.) и выход веществ в процентах от теоретического также должны быть указаны на схеме производства.

Изложение технологического процесса должно наглядно отображать последовательность выполнения работ в данном производстве с подразделением их по стадиям и операциям технологического процесса, указанием основных материальных коммуникаций (поступление сырья и материалов, получение промежуточных продуктов) и мест образования отходов, сточных вод, выбросов в атмосферу, систем очистки и утилизации. Каждая технологическая операция должна быть охарактеризована в целом, постадийно, и охарактеризованы вспомогательные работы.

Вспомогательные работы, осуществляемые в отдельном оборудовании для нескольких стадий одного производства или нескольких производств, выделяют в самостоятельные стадии вспомогательных работ. Если переработка отходов или их обезвреживание осуществляются как самостоятельные работы, они могут не включаться в технологическую схему производства.

Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

В течение всего времени процесса производства все используемые исходное сырье, упаковочные материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, помещения должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемого исходного сырья и упаковочных материалов, а также дозировки (где применимо) и номера серии производимой продукции. Такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса (где применимо).

При изложении технологического процесса важная роль отводится соблюдению критических характеристик качества. КХК лекарственного средства, вытекающие из целевого профиля качества препарата и/или ранее полученных знаний, а также полученные в результате анализа рисков учитываются в технологическом процессе.

Оценка рисков является ценным научно-ориентированным процессом, используемым в управлении рисками для качества, способным помочь при определении существенных характеристик и параметров процесса, которые потенциальномогутвлиятьнаКХКпрепарата.Инструментыоценкирисков можно использовать для определения и классификации параметров (например, процесса, оборудования, входящих сырья и материалов), которые, исходя из ранее полученных знаний и исходных экспериментальных данных, потенциально могут влиять на качество препарата.

225

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Длявсехпроизводстввначалеизложениятехнологическогопроцессакаждой стадии (в том числе и для вспомогательных работ) приводят сведения о видах и количестве (массе, объеме, штуках) используемых и получаемых в производстве сырья, полупродуктов, материалов, отходов, потерь и готового продукта. Правила надлежащей производственной практики требуют регулярно проводить проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии отклонений, превышающих допустимые предельные значения.

В тех случаях, когда выполнение технологического процесса осуществляется с соблюдением особых условий в организации производства, эти условия, способы и технические средства их обеспечения должны быть тщательно изложены при описании технологического процесса на стадии; например, допустимые пределы относительной влажности воздуха производственных помещений при работе с особо гигроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха производственных помещений при работе с особо гигроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха производственных помещений при работе с термолабильными веществами; особые требования к обеспечению взрыво- и пожаробезопасности, и в том числе требования полной асептики при отработке и выпуске стерильных препаратов; требования к микробиологической чистоте и т.п.

Мероприятия по валидации должны быть основой для надлежащей организации производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с Правилами GMP. При введении нового промышленного регламента или нового метода производства необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что данный процесс производства при использовании предусмотренных исходного сырья, упаковочных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества. Существенные изменения процесса производства, включая любое изменение оборудования или исходного сырья и упаковочных материалов, которые могут повлиять на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию. Процессы и процедуры следует подвергать периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения требуемых результатов.

Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства должно быть санкционировано заранее. Такое введение следуетосуществлятьвсоответствиисустановленнойпроцедуройсучетом

226

Глава 4. Системная организация технологических документов в производстве лекарственных средств

оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию следует оформлять документально.

Описание производственных показателей и контроля процесса должно демонстрировать взаимосвязь с испытанием готовой продукции (с учетом анализа рисков).

Систематический подход к обеспечению качества, который начинается с предварительно заданных целей при разработке, уделяет особое внимание пониманию технологического процесса, а также контролю процесса и основывается на надежных научных данных и управлении рисками для качества. Качество лекарственного средства обеспечивается посредством стратегии контроля, основанной на оценке риска хорошо проработанного препарата и процесса, и:

−регулируется в рамках пространства проектных параметров;

−характеризуется применением валидации в течение жизненного цикла и, в идеале, непрерывной верификации процесса;

−основное внимание уделяется стратегии контроля и устойчивости;

−средстваконтролякачествасмещенынаподготовительныеэтапысвозможностью проведения испытаний при выпуске в реальном времени или сокращенных испытаний конечного продукта (с применением инструментов РАТ);

−использует применение статистических методов контроля процесса.

227

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Глава 5. МЕТОДОЛОГИЯ ПЕРЕНОСА ТЕХНОЛОГИЙ

5.1.Организация переноса технологий

5.1.1.Методологические подходы для исследования организации переноса технологий

Для исследования организации переноса технологий как стадии жизненного цикла лекарственных средств, вне зависимости от специфики лекарственной формы, технологических процессов и свойств продуктов, должны применяться эмпирически-теоретические подходы, в которых сочетается изучение теоретических основ процедур переноса технологий и накопленного практического опыта в их проведении.

Следует отметить, что получение информации о практическом осуществлении переноса технологий в конкретных фармацевтических компаниях связано с определенными трудностями, т. к. эти сведения, как правило, относятся к конфиденциальной информации и не подлежат открытому распространению. Таким образом, исследования по организации переноса технологий могут быть основаны только на информации из открытых источников и публикаций, а также обобщающих и резюмирующих документов.

В связи с недостаточностью документов и публикаций в этой области в качестве источников данных могут быть использованы указанные в главе 1 руководства по переносу технологий, в которых обобщен уже накопленный опыт. Например, в подготовке Руководства по переносу технологий ISPE [483] участвовала большая группа специалистов из 20 крупнейших международных фармацевтических компаний, таких как GlaxoSmithKline, Pfizer, Novartis, Johnson & Johnson, Bristol-Myers Squibb, Abbot, Schering-Plough и

другие,атакжерегуляторныхорганов(FDA,EMA,HealthCanada)ипрофессиональных организаций.

По этой же причине для исследования могут использоваться в основном теоретические общенаучные методы, такие как методы обобщения, сравнения, моделирования, абстрагирования и другие. В данном случае для исследования методологии переноса технологий был использован метод системного анализа, который в наибольшей степени подходит для выбранных объектов,представляющихсобойсложнуюсистему,имеющуювзаимосвязи с другими системами и стадиями жизненного цикла лекарственного средства, и для решения поставленной задачи.

Метод системного анализа обычно привлекается для принятия решений ивыборавусловияхнеопределённости,котораяобусловленаналичиемфакторов,неподдающихсястрогойколичественнойоценке.Процедурыиметодысистемногоанализанаправленыименнонавыдвижениеальтернативных вариантов решения проблемы, выявление масштабов неопределённости по

228

Глава 5. Методология переноса технологий

каждому из вариантов и сопоставление вариантов по тем или иным критериям эффективности.

Согласно исследованиям С. Оптнера [115], системный анализ может выполняться в следующей последовательности:

1.Постановка проблемы – отправной момент исследования. В исследовании сложной системы ему предшествует работа по структурированию проблемы.

2.Расширение проблемы до проблематики, т.е. нахождение системы проблем, существенно связанных с исследуемой проблемой, без учета которых она не может быть решена.

3.Выявление целей для определения направления, в котором надо двигаться для поэтапного решения проблемы.

4.Формирование критериев. Критерии отражают степень достижения системой поставленных перед ней целей и необходимы для выбора предпочтительного варианта решения из ряда альтернативных. Критерии должны описать по возможности все важные аспекты цели, но при этом необходимо минимизировать число необходимых критериев.

5.Агрегирование критериев. Выявленные критерии могут быть объединены либо в группы, либо заменены обобщающим критерием.

6.Генерирование альтернатив и выбор с использованием критериев наилучшейизних.Формированиемножестваальтернативявляетсятворческим этапом системного анализа.

7.Исследование ресурсных возможностей, включая информационные ресурсы.

8.Выбор формализации (моделей и ограничений) для решения пробле-

мы.

9.Построение системы.

10.Использование результатов проведенного системного исследования. Для решения задачи рациональной и научно обоснованной организации

переноса технологии может быть использован алгоритм системного анализа, разработанный и предложенный проф. Ю.И. Черняком [216]:

1)Формулирование проблемы и ее анализ

2)Анализ структуры системы (элементы и подсистемы)

3)Выявление целей для решения проблемы

4)Определение критериев достижения цели

5)Оценка существующего состояния системы

6)Оценка факторов, влияющих на систему

7)Генерирование возможных вариантов решения проблемы и выбор оптимального на основе установленных критериев

8)Построение формальной модели системы.

5.1.2. Условия для организации переноса технологий

Анализ существующих требований к переносу технологий позволил определить основные условия, которые должны быть учтены и соблюдены

229

Промышленная фармация. Путь создания продукта

при переносе технологий. Надлежащая организация переноса технологий должна:

–охватывать оба вида переноса, т.е. перенос технологий новых продуктов со стадии разработки в производство и перенос технологий выпускаемых продуктов на другой производственный участок;

–предусматривать возможные преобразования, связанные с масштабированием процесса и другими изменениями продукта, процесса и технических средств, которые могут быть необходимы при переносе технологий;

–обеспечивать передачу знаний о продукте и процессе, полученных на предшествующих стадиях разработки и производства;

–предусматривать рациональное распределение работ и ответственности между передающей и принимающей стороной;

–обеспечивать выполнение всех запланированных мероприятий при переносе в заданные сроки и получение ожидаемых результатов;

–гарантировать достижение заданных целей и надлежащее качество производимых лекарственных средств после завершения переноса технологии;

–обеспечивать необходимое документальное оформление всех стадий и мероприятий при переносе технологий.

Для выполнения этих условий далее рассмотрены цели, критерии и основные факторы при переносе технологии, которые должны лежать в основе оптимальной методологии и организации переноса технологий, а затем обоснована и предложена оптимальная модель организации переноса технологий, которая должна приводить к достижению заданных целей и критериев приемлемости.

5.1.3. Цели переноса технологий

Главной целью деятельности по переносу технологий является передача знаний о продукте и процессе между этапами жизненного цикла лекарственного средства или между производственными участками для достижения надлежащего воплощения продукта. Эти знания образуют основу для технологического процесса, стратегии управления и контроля, подходов к валидации процесса и последующего постоянного улучшения.

Перенос технологий может повторяться многократно в течение жизненного цикла продукта, начиная со стадии разработки и до коммерческого производства, в соответствии с обоснованными причинами для передачи информации. Перенос технологий на каждом этапе будет включать различные виды переноса, основания и участвующий персонал. Также возможны различные сценарии, которые определяют передающую и принимающую стороны и организацию переноса. Перенос технологий в жизненном цикле лекарственного препарата от разработки до производства может происходить на следующих основных этапах (Рис. 29):

•от лаборатории разработки до пилотного производства;

•от пилотного до промышленного производства;

•с одного производственного участка на другой.

230