Схильність до інфекційних захворювань

Схильність до інфекційних захворювань визначається генетичним поліморфізмом клітинних рецепторів і генів, що беруть участь у формуванні імунної відповіді. Так, клінічна картина туберкульозу розвивається менш ніж у 10 % інфікованих осіб з непригніченим імунітетом. Генами-кандидатами, поліморфізм яких пов’язаний з розвитком туберкульозу, вважають такі:

1) NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein gene, 2q35) — білковий продукт гена пов’язаний з мембраною фагосоми, активує макрофаг. Ген також визначає стійкість до сальмонели, лейшманії та інших видів мікобактерій.

2) MBL — манозазв’язувальний сироватковий лектин, бере участь в опсонізації бактерій, ініціює фагоцитоз, може активувати комплемент. Високий вміст MBL в сироватці сприяє інфікуванню лепрою і розвитку вісцелярного лейшманіозу. Низький або нульовий рівень сироваткового MBL асоціюється з підвищеною сприйнятливістю до пневмококової інфекції і підвищеною частотою гострих респіраторних інфекцій.

3) SP-A і SP-B — білки сурфактанта.

4)VDR — рецептор вітаміну D, активний метаболіт якого може стимулювати клітинно-опосередкований імунітет.

5) Інтерлейкіни 1 і 1. Схильність до непатогенних мікобактерій і BCG може бути обумовлена мутаціями гена INF-.

Іншим прикладом може бути генетично обумовлена стійкість до ВІЛ-інфекції. Вирішальне значення для проникнення вірусу в лімфоцити має хемокіновий рецептор CCR-5 на поверхні макрофагів і Т-лімфоцитів (3р21). При делеції ділянки гена розміром 32 п. н. синтезується дефектний нефункціональний білок. Гомозиготи за цією мутацією становлять близько 1 % європейців і характеризуються стійкістю до ВІЛ-інфекції. Гетерозиготні носії мутації захворюють при масивному інфікуванні, але хвороба розвивається повільніше (густина рецепторів на поверхні клітин в два рази менше, ніж у нормальних гомозигот).

Таким чином, формування кожної ознаки, як нормальної, так і патологічної, визначається безліччю генів. Група координовано експресованих генів, які контролюють виконання певної функції організму, дістала назву генної мережі. Будь-яка генна мережа включає: групу експресованих генів (ядро генної мережі); шляхи передачі сигналів від клітинних мембран до цих генів; негативні і позитивні зворотні зв’язки; фактори, що забезпечують перемикання функції генних мереж у відповідь на зовнішню дію. Розшифровка генних мереж дозволить зрозуміти механізм формування захворювання на молекулярно-генетичному рівні і втручатися в процес експресії гена для лікування, запобігання або відстрочення розвитку хвороби.

Значення визначення генетичної схильності

Сьогодні проводиться робота із створення діагностичних систем для виявлення генетичної схильності до мультифакторіальних захворювань. Наприклад, визначення поліморфізму генів рецептора ліпопротеїдів низької густини, АроВ-100, Аро Е, MTHFR і АПФ можуть бути інформативні для виявлення схильності до ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, гіпертонічної хвороби.

Таблиця

Приклади захворювань і гени схильності

(за В.С. Баранов та ін., 2000)

Захворювання	Ген схильності	Частота несприятливих генотипів
Бронхіальна астма	ААТ	1:3000
Спадкова тромбофілія	FV (Лейденівська мутація)	Гетерозиготи 6 % Гомозиготи 2·10-4 %
Інфаркт міокарда	АСІ ApoB 100	30 % 0,5 %
Ішемічна хвороба серця	MTHFR	Гомозиготи 5 % Гетерозиготні носії 57 %
Атеросклероз	ApoE	15 %
Дефект зарощення нервової трубки	MTHFR	Гомозиготи 5 % Гетерозиготні носії 57 %
Постменопаузний остеопороз	VDR3 (рецептор вітаміну D3)	16 %

З клінічної точки зору визначення генів схильності має величезне значення, оскільки, створюючи адаптивне середовище, можна впливати на розвиток хвороби. Наприклад, при високому ризику розвитку цукрового діабету необхідно з раннього віку контролювати рівень глюкози крові, рекомендувати дієту з обмеженням вуглеводів, контролювати масу тіла та ін. Виконання цих рекомендацій дозволяє знизити ризик розвитку захворювання, його тяжкість.