Емпіричний ризик при деяких мультифакторіальних захворюваннях і вадах розвитку (с.І., Козлова та ін., 1996)

Захворювання, вади	Емпіричний ризик
	для сибсів, %	для потомства, %
Аненцефалія	2–5
Розколина губи і/або піднебіння	4	4
Розколина піднебіння	2	6–7
Клишоногість	2
Гіпоспадія	10 для братів
Неускладнена міопія високого ступеня	10–15	10–15
Виразкова хвороба	9
Псоріаз	16	20
Атопічний дерматит	16
Бронхіальна астма	8–9
Епілепсія	3–12
Шизофренія
якщо хворий один батько		10
якщо хворі двоє батьків		40
Афективні психози	5–10 %

При медико-генетичному консультуванні сім’ї з приводу мультифакторіальної патології слід пам’ятати про подібні захворювання, успадковані моногенно і хромосомні й тератогенні синдроми.

Генетика деяких поширених мультифакторіальних захворювань

Розвиток молекулярної генетики спричинив ідентифікацію генів найчастіших мультифакторіальних захворювань. У різних етнічних групах поширеність алелей генів схильності і їх внесок у розвиток захворювань можуть відрізнятися.

Гіпертонічна хвороба є полігенним захворюванням, в розвитку якого беруть участь кілька генетичних локусів і мають значення особливості дієти (високий вміст солі), способу життя (переїдання, вживання алкоголю, малі фізичні навантаження), психоемоційні і соціальні стреси. Одним із найважливіших регуляторів АТ і водно-сольового балансу служить ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Система включає кілька основних ланок — ангіотензиноген, ренін, ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ або АСЕ — Angiotensin Converting Factor), рецептори ангіотензину, ферменти біосинтезу стероїдів, генетичні варіанти яких можуть відігравати роль у розвитку гіпертонічної хвороби.

Із всіх компонентів системи найбільший інтерес нині привертає ангіотензин, який утворюється з неактивного ангіотензиногену в результаті дії на нього реніну і ангіотензин-перетворювального ферменту. Зв’язуючись із специфічними рецепторами, він спричинює звуження судин, стимулює продукування альдостерону, обумовлює затримку натрію і води. Для гена ангіотензину (AGT, 1q42) описано більше 15 видів поліморфізму. Серед них найбільше значення має однонуклеотидний поліморфізм цього гена, в результаті якого в білок в 235 положенні включається метіонін або треонін (М235Т). У популяції можливе існування трьох генотипів: ТТ (обидва алельні гени кодують треонін), ММ (обидва алельні гени кодують метіонін) і МТ (один алельний ген кодує метіонін, другий — треонін). У гомозигот за алелем Т рівень даного пептиду майже на 20 % вище, ніж у гомозигот за алелем М. Дослідження, проведені наприкінці 90-х рр., показали збільшення ризику розвитку артеріальної гіпертонії на 20–40 % у носіїв алеля Т, що належать до європеоїдної раси. Питання про асоціацію поліморфізму М235Т з артеріальною гіпертонією поки що залишається відкритим, оскільки цей зв’язок виявлено не всіма дослідниками.

Ренін є ключовим ферментом в утворенні ангіотензину I і розглядався як один із генів-кандидатів при пошуку генетичних детермінант артеріальної гіпертонії, однак зв’язок артеріальної гіпертонії з певними генетичними варіантами реніну поки не знайдено.

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ або АСЕ) обумовлює перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, а також брадикініну в кінін. Ген АПФ (17q24) характеризується поліморфізмом типу «вставка (форма I — присутність Alu повтору завдовжки 287 п. н.) — відсутність вставки (форма D)» у 16 інтроні. У осіб, гомозиготних за алелем D, активність ферменту в два рази вище порівняно із гомозиготами I і підвищений ризик ураження серцево-судинної системи. Виявлено асоціацію алеля D з артеріальною гіпертонією, гіпертрофією лівого шлуночка і виникненням інфаркту міокарда, розвитком діабетичної нефропатії. Частота гомозигот DD серед європейців становить приблизно 30 %.

Поліморфізм гена рецептора до ангіотензину II асоціюється з артеріальною гіпертонією, зміною стінки судин, що супроводжується розвитком їх «жорсткості» і підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда.

Виявлено зв’язок з артеріальною гіпертонією генетичних варіантів синтази альдостерону і генів системи оксиду азоту.

Гени ангіотензин-ренінової системи важливі і в розвитку патології нирок. Генетичними факторами, що сприяють несприятливому перебігу ферментопатій і розвитку ХПН, є D алель АПФ і М235Т ангіотензиногену.

Цукровий діабет. Інсулінзалежний цукровий діабет (ІЗЦД) Тип 1 юнацького віку є автоімунним захворюванням, при якому відбувається деструкція бета-клітин підшлункової залози, продукуючих інсулін. Генетичну компоненту ІЗЦД вивчено поки що недостатньо. Аналіз зчеплення генів з ІЗЦД виявив один із генів-кандидатів NQО1, який відповідальний за синтез NAD(P)H — ферменту, який каталізує детоксикацію хіноїнів і захищає клітину від оксидативного стресу. Виявлено поліморфізм P183S (заміна серину на пролін в положенні 187). Гомозиготи за цією мутацією взагалі не виявляють активності білка, а у гетерозигот активність білка знижена удвічі. Низька активність ферменту може бути причиною загибелі бета-клітин підшлункової залози. Частота гомозигот (P183S/ P183S) в європейській популяції становить 3,3 %.

Встановлено тісне генетичне зчеплення ІЗЦД з генами HLA. Більше 90 % пацієнтів мають в геномі алелі DR3 і DR4, що враховується при розрахунку генетичного ризику в сім’ях із спадковою схильністю.

Таблиця