221

Лекція 4 Мультифакторіальні захворювання План лекції

1. Що таке мультифакторіальні захворювання? Їх класифікація.

2. Загальна характеристика мультифакторіальних захворювань.

3. Як розраховують генетичний ризик при мультифакторіальних захворюваннях?

4. Генетика деяких поширених мультифакторіальних захворювань: гіпертонічна хвороба, тромбофілія, цукровий діабет, хронічний панкреатит, бронхіальна астма, епілепсія, шизофренія.

5. Генетична схильність до інфекційних захворювань.

6. Що таке екогенетика? Приклади екогенетичних патологічних реакцій.

7. Що таке фармакогенетика? Фази біотрансформації.

8. Приклади фармакогенетичних патологічних реакцій.

Загальна характеристика і класифікація

Будь-яка фенотипічна ознака, як нормальна, так і патологічна, є результатом взаємодії генотипу і факторів навколишнього середовища. Залежно від ступеня внеску генотипу і середовищних факторів у формування патологічних ознак, всі хвороби людини умовно можна розділити на три групи. Перша група — це спадкові хвороби, обумовлені зміною генотипу. Вплив зовнішнього середовища є одним із факторів клінічного поліморфізму цієї групи хвороб, але саме захворювання строго детерміноване спадковістю. Друга група — неспадкові хвороби, визначувані переважно середовищем (травми, опіки, інфекції). Від генотипу, проте, залежить сприйнятливість організму до інфекційних хвороб, швидкість репарації, результат захворювання та інші фактори.

Середнє положення між цими протилежними за своєю етіологією групами захворювань посідають мультифакторіальні хвороби, або хвороби із спадковою схильністю (рис. 7.1). Це група захворювань, що виникають у осіб з певним генотипом під дією провокуючих факторів зовнішнього середовища. Гени схильності — це мутантні алелі, які сумісні з народженням і життям у постнатальному періоді, але за певних несприятливих умов можуть сприяти розвитку того чи іншого захворювання. Залежно від природи провокуючих факторів такі гени можна розділити на гени детоксикації (запускаються певним екзогенним фактором) і гени-тригери, які обумовлюють патологічний процес тільки при поєднанні в організмі низки несприятливих умов.

Спадкова схильність до захворювання може визначатися моногенно або полігенно.

Моногенна схильність пов’язана з патологічною мутацією одного гена (гени детоксикації), який виявляється фенотипово тільки під дією певного провокуючого фактора зовнішнього середовища. Прикладом можуть бути генетично обумовлені патологічні реакції на медикаменти (фармакогенетичні реакції) і фактори зовнішнього середовища (екогенетичні реакції).

Полігенна спадкова схильність визначається поєднанням мутантних алелей кількох генів. Їх сукупність для кожної патології отримала назву генних мереж. У кожній мережі існують головні гени (гени-кандидати), що координують функцію інших елементів і допоміжні гени (гени-модифікатори), які прискорюють патологічний процес.

Як правило, гени схильності — це генетично поліморфні рецесивні алелі, кожний з яких окремо не є патологічним і не призводить до розвитку хвороби. Гени схильності у різних людей часто відрізняються однонуклеотидними замінами (SNP — Single Nucleotide Polymorphism). Однонуклеотидний поліморфізм може призводити до невеликих функціональних відмінностей відповідних білків і визначати різний ступінь схильності до захворювання.

Модель розвитку захворювань згідно з якої у розвитку захворювання один або кілька генів можуть відігравати провідну роль (гени-кандидати), а інші створюють сприятливий генетичний фон, отримала назву моделі успадкування з ефектом головного гену.

Згідно з „пороговою” моделлю розвитку захворювання необхідно накопичення генів схильності більше певного порогового значення і провокуюча дія значної кількості незалежних факторів зовнішнього середовища. Ризик захворювання буде тем більше, чим більше виражена спадкова схильність і більш інтенсивні фактори довкілля діють на людину. Таким чином, впливаючи на середовищну компоненту захворювання, створючи адаптивне оточення, можливо знизити ризик розвитку мультифакторіального захворювання, або відкласти термін його прояви.

Класифікація мультифакторіальних хвороб:

• Природжені вади розвитку. До них належать вади, що зустрічаються найчастіше: дефекти закриття нервової трубки (аненцефалія, спинномозкова і черепномозкова грижі), розколина губи і піднебіння, вади серця (тетрада Фалло, септальні дефекти та ін.), природжений пілоростеноз, гіпоспадія, природжений вивих стегна, природжена клишоногість та ін.

• Поширені психічні і нервові хвороби — шизофренія, епілепсія, маніакально-депресивний психоз та ін.

• Поширені хвороби середнього віку - ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, бронхіальна астма, цукровий діабет, виразкова хвороба, псоріаз та ін.

Згідно з «пороговою» моделлю розвитку мультифакторіальних захворювань, сукупність генетичних і середовищних факторів визначають схильність кожної людини до розвитку хвороби. Якщо ця сумарна схильність перевищує певний поріг, розвивається захворювання. Ризик розвитку захворювання буде тим більше, чим більше буде виражена спадкова схильність і чим більше інтенсивні фактори навколишнього середовища діють на людину. У несприятливих умовах хвороба може розвинутися при меншій кількості генів схильності; з іншого боку, за оптимальних умов хвороба не розвивається навіть при високому ступені генетичної схильності.

Кожне захворювання із спадковою схильністю з генетичної точки зору є групою захворювань з однаковим клінічним проявом. Розвиток молекулярної генетики дозволив виділити серед них окремі моногенно успадковані форми.

Загальна характеристика мультифакторіальних захворювань

1. Зустрічаються в популяції частіше, ніж моногенні захворювання. Якщо для моногенних захворювань високою вважається частота 1/10 000 і частіше, то мультифакторіальні хвороби зустрічаються з частотою 1/1000 і частіше.

Таблиця

Популяційна частота хвороб із спадковою схильністю (Н. П. Бочков, 2001)

Групи і нозологічні форми	Поширеність на 1000 чоловік (у відповідній віковій групі)
Природжені вади розвитку
Розколина губи і піднебіння Спинномозкова грижа Стеноз воротаря Аненцефалія і черепно-мозкова грижа Вивих стегна Гідроцефалія Гіпоспадія Клишоногість	1–2 1 0,5–3 1 2–5 0,5 3 5
Психічні і нервові хвороби
Шизофренія Епілепсія Маніакально-депресивний психоз Розсіяний склероз	10–20 8–10 2–5 0,02–0,7
Соматичні хвороби середнього віку
Псоріаз Бронхіальна астма Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки Ішемічна хвороба серця Гіпертонічна хвороба Діабет	10–20 2–5 20–50 50–100 100–200 10–20

2. У популяції спостерігається безперервний ряд значень ознаки від норми до тяжкої патології.

3. Характерна підвищена частота захворювань в окремих сім’ях (сімейне накопичення), але характер спадкування в поколіннях не відповідає законам Менделя.

4. Коефіцієнт спадковості за даними близнюкових досліджень повинен буде менш ніж 100%. Так, для бронхіальної астми коефіцієнт спадковості складає 60 – 70%.

5. Особливості клінічної картини захворювання у близьких родичів схожі. У низхідних поколіннях спостерігається більш ранній початок захворювання і деяке посилення клінічних появ (феномен антиципації). Це пов’язано з накопиченням генів схильності і специфічними сімейними звичками.

6. Деякі мультифакторіальні хвороби зустрічаються частіше у осіб певної статі. Так, у чоловічої статі частіше зустрічається виразкова хвороба, стеноз воротаря, розколина губи і піднебіння; у жіночої статі — аненцефалія, черепно- і спинномозкові грижі, природжений вивих стегна, системний червоний вовчак та ін.; шизофренія розпочинається в більш ранньому віці і має гірший прогноз у чоловіків.

7. Спостерігається асоціація захворювань з певними генетичними маркерами (групами крові системи АВ0, HLA-антигенами). Асоціація – це невипадкове поєднання в популяції двох випадкових ознак, яке не є причиною хвороби.

Наприклад, у людей з 1 (0) групою крові частіше зустрічається виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, бронхіт, бронхіальна астма, тяжкий перебіг туберкульозу легенів, алергія на антибіотики

У осіб з групою крові А достовірно частіше, ніж у осіб з групою крові 0, спостерігається рак шлунка, товстої кишки, яєчника, шийки матки, ревматизм, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інфаркт міокарда, гіпертонічна хвороба, жовчнокам’яна хвороба, холецистит, рак слинних залоз, шлунка, підшлункової залози, яєчника, матки.

III (В) група - рак порожнини рота, стравоходу

IV (АВ) група - остеохондроз хребта.

Ризик для володарів певної групи крові підвищується на 10—30 %. Причини виявлених асоціацій з групами крові АВ0 в нинішній час з’ясовуються. Так, асоціація 1 (0) групи крові з виразковою хворобою пояснюється тим, що антиген Н, який виявляється у людей з 1 (0) групою крові у великій кількості в клітинах різних тканин, входить до складу рецептора до Helicobacter pylori (основний етіологічний фактор виразкової хвороби).

Асоціація деяких мультифакторіальних захворювань з HLA-антигенами виявилася вельми істотною. Наприклад, анкілозуючий спондиліт і хвороба Рейтера частіше зустрічається у носіїв антигену В27, псоріаз — DR7 і т. ін. Ці дані слід враховувати при розрахунку генетичного ризику розвитку захворювань.

Таблиця