Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию РФ Ордена Трудового Красного Знамени Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Сибирский государственный медицинский университет Кафедра факультетской терапии

Очередная методичка

На этот раз по клинической фармакологии. Часть II.

Антиангинальные средства. Антиаритмические средства

Утверждена!

Г. Томск, 2006 г. Антиангинальные средства

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием большой медико-социальной значимости в связи с высоким уровнем нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения (Е.И.Чазов, 198й, W.B.Kannel е1 а1. 1980) и по данным международного проекта "Моника", осуществленно­го под эгидой ВОЗ, по уровню смертности от ИБС и мозгового ин­сульта наша страна занимает одно на первые мест в мире (WHO, MONIKA projekt, 1987). К сожалению, причина этого кроется в не­достаточно эффективной, нерациональной терапии данного контингента больных. Каковы же основные ошибки, допускаемые практическими врачами?

- до сегодняшнего дня неоправданно применяются препараты с крайне низкой эффективностью - интенкордин, эринит. У большинства больных эффект этих препаратов приравнен к аспекту плацебо, что доказано научными исследованиями. Не рекомендован к применению больных со стенокардией препарат курантил в связи с возможностью проявления синдрома "обкрадывания коронарных артерий" при наличии стенозирующего атеросклероза,

- активнее антиангиналъные препараты назначают в неэффективных дозах по шаблону - по 1 таблетке 3 раза в день. Так, финопгин в разовой дозе 40 мг не имеет достаточного антиангинального эф­фекта, необходимо применение разовой дозы 80 мг

- не проводится индивидуального подбора доз препаратов и количественного контроля за эффективностью лечения - в результате терапия сводится к профонации.

- не соблюдается современная стратегия в выборе антиангинальных препаратов.

В современной кардиологии наибольшее значение в антиангинальной терапии имеют 3 группы: 1. нитраты

2. В-адреноблокаторы

3. антагонисты кальция

Ниже мы рассмотрим характеристику основных групп антиангинальных препаратов, сведений об эффективных дозах, современной стратегии в выборе антиангинальных препаратов, методах индивиду­ального подбора доз и препаратов, контроля за эффективностью ле­чения/

НИТРАТЫ

История применения нитратов насчитывает более 100 лет. Впервые нитроглицерин был синтезирован а 1646 г. Sobгего. В 1967 .г. Brunton описал его применение в виде ингаляций при стенокардия. Фармакологические свойства нитроглицерина в 1879 г. на основе клинических наблюдений описал Murrell в журнале Lancet.

В последние годы существенно пополнились представления о ме­ханизме действия нитратов на неточном уровне. Если раньше счита­лось, что не существуют нитратные рецепторы, то по современным данным роль нитратных рецепторов играют SH-группы, донаторами ко­торых в организме являются синтезируемые в печени глутатион и цистеин. Без участия SН-групп нитраты циркулируют в кровеносном русле, но не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Соединяясь с SН-группами, нитраты проникают через мембрану гладкомышечных клеток с образованием нестойкого соединения - S-нитрозотиола. Путем восстанови­тельного гидролиза оно дислоцирует с образованием N0 (окиси азо­та). N0 является наиболее активным в фармакологическом отношении веществом, и фактически идентично эндотелий расслабляющему факто­ру (ЭНРФ) - эндогенному веществу, вырабатываемому в эндотелии со­судов с мощной вазодилататорной активностью. Под действием NО происходит активация гуанилат циклазы с накоплением в клетках гуанозин-3-5-монофосфата (цГМФ). цГМФ вызывает активацию протеинкинаэы-цГМФ, ведущей к:

Рис. 1. Механизмы блокирования нитратами рецептор-зависимого входа Са²⁺ в клетки и дефосфорилирования легких цепей миозина (ЛЦМ), приводящие к реализации вазодилатирующих эффектов нитратов.

1. дефосфорилированию легких цепей миозина (ЛЦМ) с эффектом расслабления гладкомышечных клеток и вазодилатацией сосу­дов

2. блокированию входа кальция в клетку через рецептор-зави­симые кальциевые каналы; поскольку известна роль кальция в сокращении гладкомышечной клетки, эта блокада также приводит в итоге к вазодилатации.

В основе высокой индивидуальной вариабельности аффекта ни­тратов у разных больных могут лежать особенности реализации внут­риклеточного механизма их действия:

1. у больных с высокой эффек­тивностью нитратов, а значит с высокой индивидуальной чувстви­тельностью к их действию - реализуются оба пути внутриклеточного механизма;

2. у больных с низкой эффективностью нитратов, а сле­довательно с низкой индивидуальной чувствительностью к ним - за­действован только 1-й путь внутриклеточного механизма.

Кинетика

Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах. Пример внутрисосудистого метаболизма с участием глутатион-S-трансферазы мы уже рассмотрели. Метаболиты малоактивны, быстро элиминируются. Период полувыведения (Т1/2) при внутривен­ном и сублингвальном применений - несколько минут.

Изосорбида динитрат - более медленная биотрансформация в пе­чени. Образуются активные метаболиты: изосорбида-2-монониграт, изосорбида-5-мононитрат. На основе последнего создан новый препа­рат,

Фармакоднамика:

Нитраты относятся к группе периферических вазодилататоров, и прежде всего, - венодилататоров. Периферическая венодилатация приводит к депонированию крови на периферии и снижению венозного возврата крови к правым отделам сердца. В результате этого происходит снижение давления наполнения (КДД) правого, а затем и левого желудочка. Как итог - уменьшение напряжения стенки миокарда

1. со снижением потребности миокарда в кислороде,

2. увеличение коронарного кровоточа за счет снижения сопротивления в коллатералях. Условие для улучшения кровотока в коронарных артериях - сжижение КДД левого желудочка в большей степени, чем снижение диастолоческого давления в аорте (закон Лапласа).

Эта последовательная цепочка гемодинамических эффектов носит название - снижение преднагрузки на миокард.

П. Периферическая артериолодилатация - менее выражена, чем венодилатация. Расширение резистивных сосудов - артериол - приво­дит к снижению общего периферического сопротивления (ОПСС) со снижением артериального давления (САД). В результате происходит снижение постнагрузки на миокард. Препараты изосорбида динитрата вызывают более выраженный гипотензивный эффект, чем препараты нитроглицерина.

Ш. Нитраты обладают прямым коронародилатирующим эффектом на крупные коронарное артерии. Спектр действий широк: 1. Расширяет нормальные коронарные артерии. 2. Дилатирует венечные артерии, пораженные атеросклерозом с сужением просвета сосуда до 60%; и практически эффект отсутствует при субтотальных (> 60%) и тоталь­ных стенозах. 3. Мощное антивазоспастическое действие. 4. Усиление коллатерального кровотока - снятие спазма коронарных со­судов приводит к увеличению функционирующих кол-латералей.

Внутрикоронарное введение нитроглицерина не применяется из-за развития синдрома обкрадывания.

Фармакодинамические действия дополнительного значения:

IV. Нитраты ингибируют агрегацию тромбоцитов (тормозят образование тромбоцитарного тромбоксана А2), что приводит к улучше­нию микроциркуляции, в том числе миокарда.

V. Расширяют церебральные вены.

УI. Ваэодйлатация в системе легочной артерии со снижением на 30-35% сосудистого сопротивления в легких. Таким образом, положительный эффект прилегочной гипертензии.

VII. Нитроглицерин при сублингвальном приеме оказывает брон-ходилатирующий эффект.

УШ. Неспецифические действия: расслабление желчных путей, снижение тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки.

Таким образом, в реализации антиангинального эффекта, нитратов задействованы следующие фармакодинамические действия: сниже­ние преднагрузки и постнагрузки на миокард со снижением потреб­ности миокарда в кислороде; увеличение коронарного кровотока; улучшение микроциркуляции миокарда.

Показания и назначения:

1. Спонтанная стенокардия (в основе лежит вазоспазм коронарных сосудов).

2. Классическая стенокардия (в основе лежит атеросклероз).

3. Прогрессирующая стенокардия - в/венное капельное введение.

4. Острый инфаркт миокарда - для ограничения зоны инфаркта миокарда.

Побочные действия:

1. Головная боль - самое частое побочное действие нитратов, механизм его - дилатация церебральных вен приводит к нарушению оттока и повышению внутричерепного давления.

2. Ортостатические коллапсы, которые более выражены у больных с выраженным атеросклерозом аорты и в результате - со сниж­енной чувствительностью барорецепторов дуги аорты, а также при патологии вен нижних конечностей.

3. Тахикардия рефлекторного генеза за счет рефлекторной ак­тивации симпатической нервной системы в ответ на падение АД.

4. Метгемоглобинемия (при длительном приеме нитратов).

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Повышение внутричерепного давления.

3. Инсульт.

4. Склонность к ортостатическим коллапсам.

5. Тяжелые анемии.

6. Стеноз аорты.

7. Идиопатический гипертрофический субаорталъный стеноз (ИГСС).

8. Митральный стеноз.

9. Перикардиты.

Причиной для противопоказаний по последним пунктам (6-9) является резкое нарушение гемодинамики на фоне приема нитратов: снижение сердечного выброса вплоть до развития обморочных состояний в результате снижения давления наполнения желудочков под действием препарата.

Классификация нитратов:

I. Лечебные формы нитроглицерина:

1. Короткого действия: нитроглицерин для сублингвального приема, капли Вотчала.

2. Умеренно-пролонгированного действия: сустак, нитронг, сутанит, нитромазь, нитрогранулонг.

3. Пролонгированные препараты: нитродерм, нитродиски.

П. Лечебные формы изосорбида динитрата.

1. Короткого действия: изокет-спрей.

2. Обычного действия: изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), изосорбида-5-мононитрат (мономак, монизид, изомонат).

З. Умеренно-пролонгированного действия: изокет-ретард, изомонат- ретард, динитросорбилонг, изомак-ретард, одикард-ретард,

Характеристика лечебных форм нитроглицерина:

1. Короткого действия:

нитроглицерин - табл. по 0,5 мг

масляный раствор нитроглицерина в капс.

капли Вотчала: 1% раствор нитроглицерина 1 : 9

3% спиртовой раствор ментола

аэрозоль нитроглицерина 0,2 мг - 1 доза

Показание: 1. Купирование приступов стенокардии.

2. Первая помощь (доврачебная) при отеке легких.

Действие нитроглицерина при сублингвальном приеме начинается через 1-3 мин., максимум действия развивается через 6 мин., про­должительность действия 15-30 мин. (в среднем по группе - 23 мин., В.И.Метелица, 1988). По анкете Роуза на выявление стенокар­дии берется более жесткий критерий - 15 мин. Следовательно, боль­ному следует рекомендовать при затяжном приступе повторный прием нитроглицерина не ранее, чем через 5-6 мин. после приема первой таблетки.

Поскольку наиболее частым побочным действием нитроглицерина является развитие головной боли, существуют поэтапные рекомендации по борьбе с этим побочным эффектом:

1. При слабой головной боли – продолжать прием, в результате адаптации сосудов действию нитроглицерина головная боль может пройти.

2. Если головная боль не прошла, или изначально была сильной, нетерпимой – рекомендуют принимать нитроглицерин в сочетании с валидолом. Валидол содержит ментол, который тонус церебральных вен.

3. При отсутствии эффекта - капли Вотчала, которые содержат 3% спиртовый раствор ментола.

Менее эффектен, но возможен прием под язык таблетки млсидомина (корватона).

2. Умеренно-пролонгированного действия:

нитронг мите -2,5мг

форте -6,5мг

(США)

сусадрин пл.

1-2-3-5 мг

(США)

трийнтролонг пл. 1-2-3 кг (Россия)