Лекции / Лекция 22 - Антиатеросклеротические средства

Лекции по Фармакологии на весенний семестр

Лекция № 22:

Антиатеросклеротические средства

Атеросклероз: ↑ХС, ↑ТАГ.

ХС и ТАГ циркулируют в составе липопротеинов.

Липопротеины: гидрофобное ядро +поверхностный слой (фосфолипиды +апоB2)

Виды ЛП:

• ХМ

• ЛОНП

• ЛНП

• ЛПП

• ЛВП

ХМ=500 нм

ЛОНП=55% ТАГ

ЛПП (производные ЛОНП)

ЛНП=55%ХС, транспортируют ХС в ткани

ЛВП=12 нм, не фиксированы в эндотелии, захватывают ХС, при помощи ЛХАТ превращает его в ЭХС (этерифицированный ХС).

↑ХС в клетке→снижение синтеза рецепторов к ЛНП→снижение рецептор-зависимого эндоцитоза (описана “обратная отрицательная связь”)

Метаболизм липопротеинов:

ЛНП могут вызывать атеросклероз при:

• повышении ЛНП в крови (гипо, дислипидемия)

• повреждении интимы сосудов (апоB100-рецептор-зависимый эндоцитоз макрофагами)

Модифицикация липипротеинов:

• окисление (макрофаги продуцируют активные формы кислороды)

• гликозилирование

Модифицированные липопротеины захватываются с помощью скавенджер-рецепторов→ мкроваги поглощают ЛП без ограничений→из макрофагов образуются пенистые клетки (foam cells).

ХС_ЛВП→ХС_ЛОНП с помощью транспортных белков на поверхности гепатоцитов.

При снижении ЛОНП относительное содержание ЛВП повышается.

Повреждают эндотелий:

• NO

• катехоламины

• пероксиды

• никотин

• иммунные комплексы

• тромбообразование

Действие антиатеросклеротических средств:

• снижение ЛНП в крови

• защита интимы сосудов

Классификация:

гиполипидемические средства	статины (ингибиторы 3-OH-3-метилглутарил-коАредуктазы)	ловастатин симвастатин флувастатин правастатин аторвастатин
	секвестранты желчных кислот	холестирамин холестипол
	фибраты (производные фиброевой кислоты)	гемифиброзил фенофибрат безафибрат клофибрат
	кислота никотиновая (ниацин), витамин PP
ангиопротекторы	пармидин
	антиоксиданты	пробукол аскорбиновая кислота токоферол

Дислипидемии:

• первичные (генетические деффекты) – фармакологическая терапия неэффективна

• вторичные

• ожирение

• невротический синдром – повышает риск атеросклероза, можно назначить α-АБ

• анорексия)

Повышают риск атеросклероза:

• гормональные контрацептивы

• диуретики

• β-АБ (неселективные)

• ГЛКС

Гиперлипопротеинемии:

I	↑ ХМ
IIa	↑ ЛНП
IIb	↑ ЛНП, ЛОНП
III	↑ ЛПП
IV	↑ ЛОНП
V	↑ ХМ

Статины

• ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы→нарушение синтеза ХС в печени→снижение его содержания→активизация синтеза рецепторов для ЛНП→снижение ЛНП в крови (на 40%)

• показаны при IIa типе (в основном)

• менее выраженно и стабильно снижают содержание других атерогенных ЛП

• высокая эффективность: гиполипидемическое действие с плейотропным эффектом (механизм неизвестен)

• противовоспалительное действие – снижение повреждение эндотелия

• снижеие тромбообразования

• активация NOS (NO-синтазы)

• снижение пролиферации гладкомышечных клеток

• стимуляция апоптоза

• снижают активность макрофагов и высвобождение O₂

  • хорошо переносятся

• некоторые статины метаболизируются при помощи СМО (P-450) (система микросомального окисления)

  • ловастатин, симва, аторва (P-450, изофермент CYP-3A4), другие – CYP-2C9 и частично предыдущий (флувастатин)

• сульфапер метаболизируется сульфотрансферазой (правастатин)

• при систематическом назначении повышают ЛВП

Отрицательные черты:

• повышение содержания печеночных ферментов в крови (без нарушения функции печени)

• повышение КФК→миопатии, рабдомиолиз

Нельзя сочетать:

• СМО ингибируют эритромицин, циклоспорин, итроконазол (CYP-3A4)→повышение концентрации статинов в крови→рабдомиолиз

• статины+фибраты (как и с витамином PP) вызывают рабдомиолиз

Секвестранты желчных кислот

• анионообменные смолы

• применяются в больших количествах

• в кишечнике не всасываются и связывают желчные кислоты→повышают образование желчных кислот в печени→снижение ХС в печени (+снижение всасывания ХС)→повышение синтеза ЛНП-рецепторов печени→снижение ЛНП крови

• показаны при IIa типе

• хорошо переносятся

• хорошо переносятся при сочетании со статинами – взаимное усиление действия (снижение ЛНП на 60%)

Отрицательные черты:

• возможна диспепсия

• нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и ЛВ→назначаются между приемами пищи

Фибраты

• повышают активность липопротеинлипазы эндотелия→повышается каатаболизм ЛОНП, ЛПП→снижается их содержания в крови

• содержание ЛНП изменяется по-разному

• применяются при III и IV типе

• также нарушают синтез ХС в печени

Отрицательные черты:

• клофибрат – канцероген для гепатобилиарной системы

Гемифиброзил

• снижение ЛОНП, ЛПП, возможно ЛНП; при длительном использовании повышается ЛВП

• не применяется при ЖКБ, холециститах

Ниацин

• антиатеросклеротическое действие – 3-6 г/сут (большие дозы)

• механизм: снижают липолиз в жировой ткани (снижается активность ТАГ-липазы)→снижаются ЖК в крови→снижается синтез ТАГ и ЛОНП в печени

• непосредственно снижают синтез и высвобождение ЛОНП→снижение содержания всех атерогенных ЛП в крови, повышение ЛВП

• возможно применение при всех типах

Отрицательные черты:

• плохо переносятся (из-за больших доз)

• расширение сосудов кажи верхней половины туловища-парестезии, головокружение (снижаются при приеме аскорбиновой кислоты)

• нарушение функции печени

• аритмии

• раздражающее действие (язвенная болезнь желудка)

• повышение содержания мочевой кислоты

Эндурацин

• медленно высвобождающийся вит PP (высоко токсичен)

Антиоксиданты

• эффективность не подтверждена

Пробукол

• обладает гиполипидэмическим действием (снижает ХС, ЛНП)

• снижение ЛВП→больше выражена антиоксидантная активность

Механизм:

• тормозит модификацию ЛП