Лекции / Лекция 24 - Средства, влияющие на тонус и сократительную активность миометрия. Средства, влияющие на систему крови

Лекции по Фармакологии на весенний семестр

Лекция № 24:

Средства, влияющие на миометрий. Средства, влияющие на систему крови.

Средства, нарушающие тромбообразование

ЛВ, влияющие на свертываемость крови:

1. антиагреганты

2. антикоагулянты

3. фибринолитики

Антиагреганты – препятствуют агрегации тромбоцитов.

Физиологические антиагреганты:

• PGI₂

• NO

Некоторые механизмы тромбообразования:

• При повреждении тромбоциты связываются с фактором Вилебрандта, коллагеном, фибриногеном и др. белками субэндотелиального матрикса с помощью тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa). Связь с фибриногеном является мишенью для многих антиагрегантгых средств.

• Тромбоциты активируются через IIa→высвобождается АДФ, серотонин→стимуляция агрегации тромбоцитов;

• Повышение Ca²⁺ в тромбоцитах→повышается активность ФЛА₂→образуется арахидоновая кислота→посредством ЦОГ превращается в PG G₂/H₂→посредством Tx-синтазы превращается в TxA₂→аутоактивация ФЛС в тромбоцитах→повышение Ca²⁺ в тромбоцитах→повышение высвобождение АДФ, активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa→взаимодействие с фибриногеном→агрегация тромбоцитов

События от адгезии тромбоцитов до агрегации.

Механизм действия простагландинов.

ЛВ, действующие на систему TxA₂-PGI₂

Ацетилсалициловая кислота.

PGI₂

Возможное объяснение преимущественного действия АСК на синтез TxA₂:

• АСК ингибирует ЦОГ необратимо

• в тромбоцитах не синтезируется новой ЦОГ→агрегационные свойства утрачиваются до конца жизни тромбоцита

• эндотелий синтезирует новую ЦОГ и через несколько дней восстанавливает её пул→синтез PGI₂ продолжается

Таким образом, необходимо:

• в качестве антиагреганта назначать АСК реже, чем в качестве противовоспалительного средства (пул тромбоцитов восстанавливается через 2 суток→назначается 1 раз в сут)

• назначать в минимальных дозах для снижения действия на эндотелий (75-325 мг)

Отрицательные черты:

• угнетение образование гастропротективных PG I₂/E₂→ульцерогенное действие

• повышение кровоточивости (ЖКТ-кровотечения)

• бронхоспазм (повышение синтеза лейкотриена)

Индобуфен

• ингибирует ЦОГ и Tx-синтазу

• повышает относительное количество PGI₂ по отношению к Tx

• снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов

Эпопростенол

• препарат PGI₂

• вводится только внутривенно

• минимальное время действия (быстро разрушается)

• применяется: при экстракорпоральном кровообращении, как вазорелаксант при лечении гипертензии

Дипиридамол

• ингибирует ФДЭ→вызывает снижение разрушения цАМФ→↑цАМФ→↓Ca²⁺→снижается агрегация тромбоцитов

• повышает уровень аденозина в крови, т.к. препятсвует его захвату эндотелием и эритроцитами. Аденозин обладает антиагрегантным действием (аденозин→α₂-рецепторы в тромбоцитах→G_S→АЦА→↑цАМФ)

• вазорелаксант

ЛВ, препятствующие действию АДФ на ТЦ

АДФ-R в мембранах тромбоцитов→G_i→↓АЦА→↓цАМФ→↑Ca²⁺→↑агрегация

ЛВ: тиклопидин, клопидогрел

• избирательно и необратимо ингибируют рецепторы к АДФ

• действуют их активные метаболиты

• латентное время 2-7 дней

• время после отмены до 7 дней

Отрицательные черты тиклопидина:

• 20-25% диспепсия

• 10% кожные сыпи

• нейтропения (2-2,5%)

• апластическая анемия

• более активен (суточная доза 75 мг)

Отрицательные черты клопидогрела

• те же, но вероятность их развития меньше

Блокаторы GP IIb/IIIa

1. моноклональные АТ – абциксимаб

• препараты химерных АТ (Fab-мышиные, Fc-человеческие)

• действует необратимо

• вводится внутривенно

• действует до 48 часов

• применение: профилактика тромбозов при коронароангиопластике

Отрицательные черты:

• повышенная кровоточивость

• образование АТ к себе→тромбоцитопения

1. блокаторы GP-рецепторов (по аминокислотному составу напоминают фибриноген, связываются с IIb/IIIa, подобны ядам некоторых змей, например, варфарину)

• энтифабатид

• действует быстро и обратимо (время действия 4-6ч)

• тирофибан

  • непептидный ингибитор GP-рецепторов

Отрицательные черты:

• кровоточивость

• тромбоцитопения

Антикоагулянты

• снижают свёртываемость крови

1. прямого действия – действуют на факторы свертывания в крови

2. непрямого действия – угнетают синтез факторов свёртывания в печени

Гепарин

• прямого действия

• смесь различных гликозоаминогликанов

• активирует антитромбин III

• вводится внутривенно, можно подкожно, действует быстро

Отрицательные черты:

• связывается с белками плазмы, в т.ч. фактором IV тромбоцитов→инактивирует гепарин, вызывает тромбоцитопению (из-за образования АТ к комплементарному пептиду – IV ф-р)-2-2,5%

• необходим контроль – коагуляционные тесты

Низкомолекулярные гепарины

Эноксапарин-Na

Нандропарин Ca

• меньше связываются с белками крови→концентрация относительно постоянна

• тромбоцитопения реже

• большая биодоступность при подкожном введении

• выше время действия (меньше инактивация)

• применяется преимущественно при венозном тромбозе, ИМ, стенокардия, экстракорпоральном кровообращении

Отрицательные черты:

• высокая цена