Рациональная фармакотерапия. Том 06. Сердечно-сосудистые заболевания. Чазов Е.И

В настоящее время в связи с наличием доказательств о возможности увеличе ния смертности больных при их дли тельном лечении антиаритмическими препаратами I класса основное внима ние стали уделять изучению препаратов класса III. К последней группе относится соталол (СотаГЕКСАЛ®). Хотя этот пре парат обладает также и свойствами бло катора β адренорецепторов, но в отли чие от них оказывает более выраженное антиаритмическое действие и удлиняет интервал Q—T. Соталол также увеличи вает продолжительность потенциала действия, удлиняет рефрактерный пе риод в проводящей системе сердца, включая дополнительные пути проведе ния возбуждения, и в миокарде предсер дий и желудочков.

Соталол, взаимодействуя с β1 и β2 ад ренорецепторами, урежает синусовый ритм, замедляет атриовентрикулярную проводимость, повышает тонус гладкой мускулатуры бронхов и артерий.

Биодоступность соталола высокая (90–100%), но его абсорбция снижается примерно на 20% при приеме во время еды. Поэтому препарат следует прини мать за 0,5 ч до еды. Максимальная кон центрация после приема препарата внутрь достигается через 2,5—4 ч. Препа рат не метаболизируется и выделяется через почки. Поэтому при наличии нару шений экскреторной функции почек его доза должна быть уменьшена в 2 и более раза.

Урежение ритма сердца может насту пать после приема 40 мг соталола, но ан тиаритмические свойства проявляются у большинства больных после приема 320 мг в сутки. Эффективность и безо пасность препарата в дозах 320—480 мг, а в некоторых случаях — до 640 мг дока

зана у больных с прогностически небла гоприятными желудочковыми аритмия ми (экстрасистолией, тахикардией).

Внастоящее время отмечается значи тельное учащение возникновения случа ев мерцания предсердий у больных с ар териальной гипертонией (АГ), что значи тельно увеличивает риск внутрисердеч ного тромбоза, тромбоэмболии, и у многих больных сопровождается развитием сер дечной недостаточности.

Вэтой связи представляет большой ин терес достоверно подтвержденные дан ные об эффективности соталола для про филактики приступов аритмии при пер вично пароксизмальной форме мерцания или трепетания предсердий и для под держания синусового ритма после купи рования мерцания или трепетания пред сердий у больных с постоянной формой мерцательной аритмии.

При этом, одновременно с антиаритми ческим эффектом, соталол (СотаГЕК САЛ®) часто обеспечивает достоверное гипотензивное действие, которое может быть достаточным в качестве монотера пии у больных с мягкой АГ и, как прави ло, существенно потенцирует гипотен зивный эффект у больных с более тяже лой АГ, что позволяет достичь целевого уровня снижения АД в комбинации с диу ретиками и ингибиторами АПФ. Кроме того, соталол (СотаГЕКСАЛ®) обеспечи вает снижение числа сердечных сокра щений, что также положительно влияет на течение болезни у таких больных.

У большинства больных для достиже ния необходимого терапевтического эф фекта (предупреждения приступов тахи аритмии, обеспечения контроля уровня АД) достаточно применение препарата в суточной дозе 320 мг при назначении его 2 раза в сутки по 160 мг.

Указатель описаний ЛС

Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота

Аспирин Кардио . . . . . . . . .598 Ацетилсалициловая кислота/магния гидроксид

Кардиомагнил . . . . . . . . . .680 Клопидогрел

Антикоагулянты

Аценокумарол . . . . . . . . . . . .606 Варфарин

Варфарин Никомед . . . . . .617

Гепарины

Далтепарин натрий . . . . . . .636 Надропарин кальций . . . . . .718 Гепарин натрий . . . . . . . . . . .626

Гепарин

нефракционированный

Эноксапарин натрий . . . . . .839

Клексан . . . . . . . . . . . . . . . .682

Общие принципы профилактики и лечения . . . . . . . . . . . . . . .406

Профилактика тромбоэмболий при сохраняющейся ФП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406

Профилактика ТЭ у больных с ФП после восстановления синусового ритма . . . . . . . . . . . . . . . . . .409

Перспективы антитромботической терапии при ФП . . . .410

Фибрилляция предсердий (ФП) повышает риск раз вития тромбоэмболий (ТЭ) в большом круге кровооб ращения.

Эпидемиология

Ишемический инсульт — наиболее частое тромбоэм болическое осложнение ФП (91% в структуре всех ТЭ). По данным 4 эпидемиологических исследований, орга низованных в США, Японии, Исландии и Англии (Framingham, Shibata, Reykjavik, Whitehall), относи тельный риск развития ишемического инсульта (ИИ) при наличии ФП без поражения клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в 6 раз (частота пример но 5% в год). У больных с ФП, возникшей на фоне мит рального стеноза, риск развития ИИ возрастает в 17 раз. Частота повторного ИИ при ФП превышает 10% в год. У больных моложе 60 лет без признаков ор ганического сердечно сосудистого заболевания ИИ возникает редко. По некоторым данным, частота ТЭ при пароксизмальной форме ФП почти не отличается от таковой при постоянной форме ФП.

ТЭ других артерий большого круга кровообращения встречаются реже.

Профилактика ТЭ при ФП

(выбор антитромботической терапии учитывает риск развития ИИ и кровотечений)

lПрепараты выбора — АКНД

lАцетилсалициловая кислота

Профилактика ТЭ при ФП, если назначение АКНД нежелательно l Гепарин

Профилактика ТЭ после восстановления синусового ритма Больные с ФП длительностью более 48 ч или

неизвестной давности должны получать адекватную дозу антикоагулянтов в течение не менее 3–4 нед до КВ и после нее

lГепарин

lАКНД

При наличии митрального стеноза или протезов клапанов сердца риск разви тия ТЭ наиболее высок, поэтому таких больных выделяют в отдельную группу. В отсутствие митрального стеноза и про тезов клапанов сердца обычно говорят о ФП без поражения клапанного аппарата сердца.

Артериальные ТЭ при ФП могут при водить к возникновению ИИ, мезенте$

риального тромбоза, инфаркта почек, селезенки, острой ишемии конечнос$ тей.

Этиология и патогенез

ИИ и периферические артериальные тромбозы при ФП, как правило, имеют

кардиоэмболическое происхождение. Вместе с тем почти 25% ИИ при ФП име ют атеротромботическую природу, свя занную с атеросклерозом сосудов голо вного мозга или атероматозом дуги аор ты. Играет роль также наличие артери альной гипертонии и атеросклеротичес кого поражения сонных артерий.

Причиной тромбоэмболических ослож нений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия (ЛП), а чаще его ушка (УЛП).

Патогенез тромбообразования в УЛП при ФП. Основные механизмы образова ния тромбов при ФП соответствуют по стулатам теории тромбообразования Вирхова: стаз крови, дисфункция эндоте лия и гиперкоагуляция.

Факторы, способствующие образова$ нию тромбов в УЛП:

nанатомические особенности УЛП: узкая конусовидная форма, а также неров ность внутренней поверхности, обус ловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул;

nФП приводит к расширению полости ЛП, нарушению его сократительной функции, а отсутствие полноценной си столы предсердий и пассивное опорож нение УЛП за счет сокращения приле жащей стенки левого желудочка — к замедлению кровотока в УЛП;

n ФП характеризуется активацией сис темы свертывания крови и агрегацией эритроцитов;

nнарушается также функция эндотелия, о чем свидетельствует повышение уровня маркера повреждения эндоте лия — фактора фон Виллебранда — в крови.

Восстановление синусового ритма и тромбообразование в ЛП. Переходу ФП в синусовый ритм в результате электри ческой, фармакологической кардиовер сии (КВ) или радиочастотной катетерной деструкции сопутствует преходящая механическая дисфункция ЛП и УЛП, которая в англоязычной литературе на зывается «оглушением» (stunning). При этом часто отмечается появление спон танного эхоконтрастирования разной степени выраженности (обнаружение «вихревых» потоков крови в расширен ном предсердии при эхокардиографии) и даже тромбов в ЛП и УЛП. На восстанов ление механической функции ЛП требу ется иногда несколько недель (длитель ность этого периода может быть связана с давностью существования ФП до КВ). Предполагают, что тромб может сфор мироваться в период «оглушения» ЛП и изгоняться из него при восстановлении механической функции. Этот процесс, по видимому, является причиной так на зываемых нормализационных ТЭ. По данным объединенного анализа резуль татов 32 исследований, около 98% всех ТЭ возникает в первые 10 сут после КВ. Это указывает на целесообразность про ведения антикоагулянтной терапии по меньшей мере в течение 2 нед после КВ.

Частота развития ИИ у больных ФП за висит от возраста и наличия сопутствую щих ССЗ.

Выделяют 3 степени риска развития ТЭ при ФП:

nнизкую (менее 2% случаев ИИ в год);

nсреднюю (2—5% случаев ИИ в год);

nвысокую (6% и более случаев ИИ в год).

Кфакторам, повышающим риск разви$ тия ИИ при ФП относятся:

nинсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (относительный риск, ОР — 2,5);

nсахарный диабет (ОР — 1,7);

nартериальная гипертония, АГ (ОР — 1,6);

nишемическая болезнь сердца, ИБС (ОР — 1,5);

nхроническая сердечная недостаточ ность, СН (ОР — 1,4);

nпожилой возраст (ОР — 1,4) (табл. 28.1). (ОР — отношение риска у лиц, подвер гавшихся и не подвергавшихся воздей ствию данного ФР. — Прим. ред.)

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления ФП зависят от частоты сердечных сокращений, функционального состояния сердечной мышцы и длительности ФП. Наиболее характерны ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке и одышка. У неко торых больных ФП протекает бессимп томно, и первым проявлением заболева ния становятся признаки ТЭ, появление или утяжеление СН.

При осмотре больных с ФП выявляет ся неравномерность ЧСС. У некоторых больных возможны признаки хроничес кой СН. Другие проявления зависят от ха рактера заболевания, послужившего причиной ФП.

Клинические проявления тромбоэмбо$ лических осложнений (ИИ, мезентери альный тромбоз, инфаркт почек, селезен ки, ТЭ сосудов конечностей) описаны в руководствах по общей терапии, невроло гии и хирургии.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Для постановки диагноза ФП достаточно записать ЭКГ.

Другие методы обследования позво ляют выявить причины возникновения ФП, ее последствия, оценить ФР разви тия ТЭ.

Основные клинические исследования:

nсбор анамнеза;

nфизическое обследование;

nлабораторные исследования с опреде лением уровня гемоглобина и сахара в крови, функции печени и почек;

nЭКГ;

nрентгенография грудной клетки;

nтрансторакальная ЭхоКГ (оценка раз меров и функционального состояния ЛП, левого желудочка, клапанного ап парата сердца);

nопределение функции щитовидной же лезы.

lВозраст моложе 65 лет

lОтсутствие любых ФР

Клинические исследования, показанные в отдельных случаях:

n чреспищеводная (ЧП) ЭхоКГ (метод выбора для диагностики тромбов в УЛП; чувствительность 92%, специ фичность 98%);

nсуточное мониторирование ЭКГ;

nнагрузочные пробы;

nэлектрофизиологическое исследова ние.

тельствует о высокой вероятности их повторного возникновения и необходи мости проведения вторичной профи$ лактики.

Антитромботическая терапия у боль ных с трепетанием предсердий проводит ся по принципам, аналогичным для лече ния ФП. Выбор антитромботической те рапии у больных с пароксизмальной фор мой ФП осуществляется по принципам, аналогичным для лечения постоянной формы ФП.

Дифференциальный

диагноз

ФП необходимо дифференцировать от других нарушений ритма сердца. Основ ным методом дифференциальной диа гностики является ЭКГ. Трудности в проведении дифференциальной диагно стики могут возникнуть при пароксиз мальной ФП (особенно при коротких или малосимптомных пароксизмах). В этих случаях информативны суточное мони торирование ЭКГ, нагрузочные пробы, запись чреспищеводного отведения ЭКГ, электрофизиологическое исследо вание.

Дифференциальная диагностика при ИИ, мезентериальном тромбозе, ин фаркте почки, селезенки и острой ише мии конечностей описывается в руковод ствах по общей терапии, неврологии и хирургии.

Общие принципы профилактики и лечения

В данном разделе будет рассмотрена про филактика ТЭ у больных с сохраняющей ся ФП. Особенности лечения последствий возникших артериальных ТЭ рассмотре ны в соответствующих клинических ру ководствах.

При выборе тактики антитромботиче ской терапии при ФП с целью первич$ ной профилактики ТЭ у конкретного больного прежде всего необходимо опре делить степень риска развития данных осложнений. Наличие ТЭ в анамнезе у больных с сохраняющейся ФП свиде

Профилактика

тромбоэмболий при сохраняющейся ФП

По современным представлениям меди цины, основанной на доказательствах,

препаратами выбора для профилакти$ ки инсульта при ФП являются антико$ агулянты непрямого действия (АКНД). Метаанализ 6 исследований (2900 боль ных с ФП) показал, что применение варфарина снижает ОР развития ИИ на 61%.

Из АКНД предпочтение следует от дать производным кумарина (варфарин, аценокумарол), которые по сравнению с производными индандиона имеют пре имущества в фармакокинетике, обеспе чивая предсказуемый и более стабиль ный антикоагуляционный эффект при длительном приеме. Поэтому фениндион рассматривают лишь как альтернатив ное ЛС при непереносимости препаратов кумаринового ряда.

Результаты метаанализа 5 рандоми зированных исследований, в которых сравнивали эффективность варфарина и ацетилсалициловой кислоты, показа ли, что адекватная терапия АКНД на 33% эффективнее снижает риск разви тия ИИ при ФП, чем применение аце тилсалициловой кислоты. В группе вы сокого риска снижение риска достигает 50%.

Ацетилсалициловая кислота снижа ет риск развития инсульта у больных с ФП на 19% (при первичной профилак тике в группе среднего риска развития

Больные с ревматическим митральным стенозом, механическим протезом клапанов сердца, сохраняющимся тромбом в УЛП или ТЭ в анамнезе (вторичная профилактика)

Аценокумарол внутрь 2—4 мг/сут (начальная доза); поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем МНО или

Варфарин внутрь 2,5—5,0 мг/сут (начальная доза поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем МНО.

Оптимальные значения МНО составля ют 2,5—3,5. При наличии искусственного клапана сердца оптимальное значение МНО зависит от типа протеза:

nдля большинства механических искус ственных клапанов сердца — 2,5—3,5;

nдля двустворчатых механических кла панов сердца в аортальной позиции и

биологических протезов — 2,0—3,0. Другие подходы к проведению антитром ботической терапии у больных с ФП представлены в алгоритме выбора анти тромботической терапии у больных с ФП (Alberts и соавт., 2001) в таблице 28.2.

Профилактика ТЭ при ФП в тех случаях, когда назначение АКНД нежелательно

У беременных женщин с ФП следует избегать применения АКНД из за их

способности проникать через плацен тарный барьер и вызывать эмбриопатии

вI триместре и геморрагии у плода на более поздних сроках беременности. При необходимости антикоагулянтной терапии у беременных с ФП предпочте ние следует отдавать гепарину, который не проникает через плацентарный барь ер. Роль гепаринов (как НФГ, так и НМГ)

вдлительной профилактике ИИ у боль ных с ФП не доказана. Тем не менее при беременности имеется опыт применения этих препаратов в случае лечения тром боза глубоких вен и в профилактике ТЭ после имплантации искусственных кла панов сердца.

Хирургические и диагностические вмешательства у больных с ФП, по$ стоянно получающих АКНД. Если вследствие проведения инвазивного вмешательства, связанного с повышен ным риском развития кровотечения, прием АКНД прерывается на срок до 7 сут, у больных с низким и средним рис ком развития ТЭ проведение замести тельной терапии гепарином не требу ется.

Убольных с механическими протеза ми клапанов сердца, при высоком риске развития ТЭ или в тех случаях, когда при проведении инвазивного вмеша тельства требуется прервать лечение АКНД более чем на 7 сут, необходимо использование заместительной терапии

гепарином:

Нефракционированный гепарин в/в инфу; зионно 12—15 ЕД/кг/ч (максимально 1000 ЕД/ч), затем п/к 250 ЕД/кг (начальная доза), после этого дозу подбирают с учетом АЧТВ, 2 р/сут.

Дозу НФГ подбирают таким образом, чтобы АЧТВ в 1,5—2,5 раза превышало нормальное для лаборатории данного ле чебного учреждения. При внутривенной инфузии НФГ в период подбора дозы АЧТВ определяют каждые 6 ч; при ус тойчивых терапевтических значениях показателя — 1 р/сут. При подкожных инъекциях АЧТВ определяют через 6 ч после каждого введения; при устойчи вых значениях данного показателя крат ность его определения можно снизить:

Далтепарин натрия п/к 100—120 ан; ти;Ха МЕ/кг 2 р/сут или

Надропарин кальция п/к 86 анти;Ха МЕ/кг 2 р/сут или

Эноксапарин натрия п/к 100 анти;Ха МЕ/кг (1 мг/кг) 2 р/сут.

Эффективность применения данных ЛС для профилактики ТЭ у больных с протезами клапанов сердца мало изучена и до получения новых данных их назначе ние не рекомендуется.

Если снижение свертываемости крови во время операции нежелательно, гепа рин отменяют за 24 ч до вмешательства. При необходимости (при высоком риске развития ТЭ) гепарин заменяют внутри венной инфузией НФГ, которую прекра щают за 4—6 ч до операции. Гепариноте рапию обычно возобновляют примерно через 12 ч после операции. Отменять ге парин можно не ранее чем через 4 сут после возобновления приема АКНД, и только в тех случаях, когда оптимальное значение МНО регистрируется в тече ние 2 последовательных дней.

Аналогичного подхода следует придер живаться при родах.

Профилактика TЭ у больных с ФП после восстановления синусового ритма

Риск развития ТЭ после КВ составляет 1—5%. При проведении 4 недельной те

рапии антикоагулянтами до КВ и после нее риск развития ТЭ снижается и со ставляет около 1%.

Отсутствие тромба в УЛП (по данным ЧП ЭхоКГ) не дает оснований для отка за от применения антикоагулянтов, так как тромб с последующим развитием ТЭ может образоваться спустя некото рое время после успешного восстанов ления синусового ритма. Поэтому боль$

ные с ФП длительностью более 48 ч или неизвестной давности должны по$ лучать адекватную дозу антикоагулян$ тов в течение не менее 3—4 нед до КВ и после нее.

Следует отметить, что исключение на личия тромба в УЛП с помощью ЧП ЭХО КГ может приблизить сроки проведения КВ. В этом случае КВ проводят на фоне адекватной антикоагулянтной терапии

гепарином:

Нефракционированный гепарин в/в бо; люсно 60—70 ЕД/кг (максимально 5000 ЕД), затем в/в инфузионно 12—15 ЕД/кг/ч (максимально 1000 ЕД/ч); в последующем дозу подбирают с учетом АЧТВ.

Дозу НФГ подбирают таким образом, чтобы АЧТВ в 1,5—2,0 раза превышало нормальное, для лаборатории конкретно го лечебного учреждения. В период под бора дозы контроль АЧТВ осуществляет ся каждые 6 ч; при устойчивых терапев тических значениях данного показате ля — 1 р/сут.

В качестве антикоагулянтной терапии применяют также АКНД:

Аценокумарол внутрь 2—4 мг/сут (начальная доза); поддерживающую дозу подбирают под контролем МНО или

Варфарин внутрь 2,5—5,0 мг/сут (начальная доза); поддерживающую дозу подбирают под контролем МНО.

Оптимальные значения МНО в данной группе больных составляют 2,0—3,0.

Длительность антикоагулянтной тера пии после КВ определяется частотой воз никновения повторных пароксизмов ФП и риском развития ТЭ, который зависит от возраста и наличия ФР.