Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

Н1 гистаминоблокаторы необходимо с большей осторожностью назначать боль ным с заболеваниями печени и наруше ниями сердечного ритма (удлинение ин тервала QT, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады);

у этой же группы пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, не метаболизируемым в печени, — фек софенадину или дезлоратадину. (Дез лоратадин — основной, хотя и не ко нечный метаболит лоратадина, но изо фермент CYP 3А4 цитохрома Р450 не участвует в его дальнейшей биотранс формации.)

Взаимодействия

Система СYP 3A4 принимает участие в метаболизме антигистаминных препара тов и ряда других ЛС, конкурирующих с ними за биотрансформацию в печени, не которые вещества являются ее ингибито рами (табл. 1.4). Одновременное назначе ние этих лекарств с Н1 гистаминоблока торами (терфенадином, астемизолом) приводит к накоплению в крови исходных веществ и развитию кардиотоксического эффекта.

Концентрацию препаратов в крови по вышают антибиотики макролиды (эрит ромицин, кларитромицин, тролеандоми цин), противогрибковые препараты (ит раконазол, кетоконазол, миконазол), ал коголь.

Увеличению интервала QT способствуют антиаритмические препараты (хинидин, соталол, дизопирамид), психотропные средства (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты), антибактериальные средства (эритроми цин, триметоприм, сульфаметоксазол), антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин, эбастин).

Литература

1.Горячкина Л.А., Моисеев С.В. Роль дез лоратадина (Эриуса) в лечении аллер гических заболеваний. Клиническая фармакология и терапия, 2001; 10 (5): 79—82.

2.Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус принт, 1998.

3.Гущин И.С. Перспективы лечения ал лергических заболеваний: от антигис таминных препаратов до полифунк циональных противоаллергических средств. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002; 224—232.

4.Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артома сова А.В. Аллергические заболевания. М.: Триада Х, 1999.

5.ARIA: Аллергический ринит и его вли яние на бронхиальную астму. Аллерго логия, 2001; 3: 47—56.

6.Corne J.M., Holgate S.T. Histamine and

H1 receptor antagonists in allergic dis ease. Ed. F.E.R. Simons. Marcel Dekker, Ink 1996; 251—271.

7.Passalacqua G., Bousquet J., Bachet C. et al. Allergy 1996; 51 (10): 666—675.

8.Simons F., Simons R., Simons K.J. Pharmacokinetic optimization of hista

mine H1 receptor antagonist therapy. Clin. Pharmacokinetics 1991; 21: 372— 393.

9.Slater J.W., Zechinich A.D., Hexby D.G. Drugs 1999; 52 (1): 31—47.

10.Spector S.L., Nicodemus C.F., Corren J. et al. J. Allergy Clin. Immunol 1995; 90 (2): 174—181.

11.Van Ganse E., Kaufman L., Derde M.P. et al. Eur. Respir. J. 1997; 10 (10): 1216— 1224.

12.Grant J.A., Nicodemus C.F., Findlay S. et al. J. Allergy Clin. Immunol 1995; 5 (1): 923—931.

Указатель описаний ЛС

Антибиотики

Бацитрацин**

Бацитрацин/неомицин Банеоцин . . . . . . . . . . . . . .631

Гентамицин

Грамицидин

Клиндамицин Клиндацин . . . . . . . . . . . . .683

Леворин

Линкомицин

Меклоциклин*

Мономицин Мупироцин . . . . . . . . . . . . . .721 Неомицин Нистатин Олеандомицин Полимиксин В Полимиксин М Спирамицин

Ровамицин

Тетрациклин

Хлорамфеникол

Эритромицин

Сульфаниламиды

Мафенид Сульфадиазин серебра

Сильведерм . . . . . . . . . . . .746 Сульфаниламид Сульфатиазол серебра

Аргосульфан . . . . . . . . . . . .629 Сульфацетамид

В дерматологической практике широко применяются

антибиотики — препараты, подавляющие функцио нирование других клеток — патогенных микроорга низмов, опухолевых и др. В основном это продукты жизнедеятельности грибков или бактерий, а также их синтетические аналоги и гомологи. Это соединения раз личной химической структуры, различного спектра и механизма действия. Они также отличаются друг от друга показаниями к применению и побочными эффек тами. К антибиотику, как к любому противомикробно му средству, предъявляется требование — препарат должен обладать избирательной токсичностью, т.е. на личием повреждающих свойств в отношении возбуди теля заболевания и отсутствием таковых в отношении клеток организма хозяина. При болезнях кожи особен но рекомендуется местная терапия, хотя некоторые дерматологические заболевания в той же степени или даже лучше реагируют на системное назначение анти биотиков. Выбор антибиотика зависит от диагноза и ре зультатов исследования культуры, а также от чувст вительности клинических образцов in vitro. Возбудите лями, выделенными при большинстве инфицирован ных дерматозов, являются гемолитический стрепто кокк группы А и Staphylococcus aureus. Существует множество комбинированных антибактериальных пре паратов, содержащих 2 и более антибиотика. Эти ЛС имеют преимущества при смешанных инфекциях, т.к. для них характерно более медленное развитие микроб ной резистентности и более широкий охват бактери альных агентов — возбудителей инфекций.

Механизм действия и фармакологические эффекты

спирохет и некоторых крупных вирусов. Действие хлорамфеникола основано на связывании с 50S субъединицей рибосом

инарушении включения аминокислот в строящуюся пептидную цепь, что блоки рует действие пептидилтрансферазы. Ре зистентность микроорганизмов к хлорам фениколу может быть связана с выработ кой фермента хлорамфеникол ацетил трансферазы, способного инактивировать антибиотик. Хлорамфеникол действует бактериостатически.

Макролиды также связываются с 50S субъединицей рибосом. Синтез белков уг нетается на уровне торможения реакции транслокации аминоацильного радикала

инарушения образования инициаторных комплексов. Макролиды могут действо вать как бактериостатически, так и бак терицидно. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) по механизму действия, антибактериальной активности и месту связывания с 50S субъединицей рибосом сходны с макролидами.

Антимикробное действие ансамицинов (рифамицинов) и мупироцина осуществ ляется посредством угнетения синтеза нуклеиновых кислот. Мупироцин (псев домониевая кислота А) является антиби отиком широкого спектра действия для местного применения, получаемым при ферментации Pseudomonas fluorescens. К мупироцину чувствительно большинст во грамположительных аэробных бакте рий, включая метициллиноустойчивые штаммы S. аureus. Мупироцин ингибиру ет изолейцин т РНК синтетазу, тормозя синтез бактериального белка. Он облада ет бактериостатическими свойствами в минимальной эффективной концентра ции и бактерицидными — при более вы соких концентрациях, достигаемых при местном применении.

Сульфаниламиды обладают бактерио статической активностью. Они являются структурными аналогами ПАБК. Меха низм их действия представляет собой ти пичный пример конкурентного антаго низма. Бактериостатический эффект ос нован на том, что чувствительным к этим препаратам микроорганизмам необходи ма внеклеточная ПАБК для образования

фолиевой кислоты, которая требуется для синтеза пуринов и последующего по строения нуклеиновых кислот. Сульфа ниламиды могут участвовать в образова нии фолиевой кислоты вместо ПАБК, конкурируя за фермент дегидроптероат синтетазу, что приводит к формирова нию нефункциональных аналогов фолие вой кислоты. Сульфаниламиды обладают широким спектром действия, эффектив ны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и патоген ных анаэробов, возбудителей газовой гангрены.

Фармакокинетика

Полипептидные антибиотики (бацитра цин и грамицидин) при местном примене нии обычно не определяются в крови, но их общая суточная доза не должна пре вышать 200 мг.

Приблизительно 10% накожной дозы клиндамицина абсорбируется.

Аминогликозидный антибиотик гента мицин, в случае его применения в водно смешиваемых формах на больших пло щадях поврежденной кожи, может обна руживаться в плазме в концентрации 1— 18 мкг/100 мл. Аминогликозиды водорас творимы и выделяются с мочой. Почечная недостаточность может приводить к ку муляции этих антибиотиков.

Полимиксины при местном применении активно связываются с осколками клеток, кислыми фосфолипидами, компонентами гнойного экссудата и эндотоксинами гра мотрицательных бактерий. Выведение осуществляется через почки, и в моче мо гут создаваться высокие концентрации.

При наружном применении мупироцина уровень системной абсорбции активного вещества из мази крайне низок. Мупиро цина кальциевая соль плохо всасывается через здоровую кожу, однако проникает через поврежденные кожные покровы. Системно абсорбированный мупироцин быстро метаболизируется в неактивную мониевую кислоту и выводится почками.

Тетрациклиновые антибиотики при ме стном применении проникают в систем

ный кровоток, избирательно накаплива ются в костях, печени, селезенке, опухо лях и зубах, метаболизму не подвергают ся, экскретируются почками и с желчью.

Сульфадиазин серебра (сульфанила мидный препарат) при нанесении на ожо говые раны медленно высвобождается и создает низкие системные концентрации.

Место в терапии

Наружные антибактериальные средства используются для предупреждения ин фекции при чистых ранах, раннем лече нии инфицированных дерматозов и ран, для снижения колонизации стафилокок ком слизистых оболочек, дезодорации ко жи и для лечения вульгарных угрей.

Препараты полипептидных антибиоти ков представляют собой растворы или мази. Применяются часто в комбинации с ГКС при инфекциях кожи, инфицирован ных ожогах, абсцессах, флегмонах, про лежнях. Следует отметить, что грамици дин эффективен при местном примене нии только в комбинации с другими анти биотиками: неомицином, полимиксином, бацитрацином.

Полимиксины редко рассматриваются как средства системного введения из за их слабой способности проникать в ткани и вы раженной ото , нейро и нефротоксичности. Местно применяют в основном полимиксин М при различных вялотекущих процессах: плохо заживающих ранах, инфицирован ных ожогах, некротических язвах, пролеж нях, абсцессах и других гнойных заболева ниях, вызванных синегнойной палочкой и грамотрицательными микроорганизмами. Мази с содержанием полимиксина В в сме си с бацитрацином или неомицином обычно накладывают на инфицированные поверх ности или применяют при повреждениях кожи. Препарат используют в виде р ра для наружного применения для смачива ния тампонов, повязок и для орошений, а также в виде линимента.

При инфекциях кожи применяются также аминогликозиды. Имеется ряд на ружных форм неомицина, в т.ч. стериль ный порошок для местного применения.

Существуют комбинации неомицина с по лимиксином, бацитрацином, другими ан тибиотиками и ГКС. Гентамицин (0,1— 0,3%) используют в виде комбинирован ных мазей и крема. Они назначаются при дерматозах, осложненных вторичной ин фекцией, дерматомикозах, кандидозах и бактериальных инфекциях кожи. Однако гентамицин частично инактивируется гнойным экссудатом.

Отдельного внимания заслуживают ан тибиотики, применяемые для лечения ак не. Один из этапов процесса образования акне связан с усиленным размножением анаэробных липофильных комменсалов,

Propionibacterium acnes, обладающих ферментативной активностью, позволя ющей расщеплять триглицериды, что приводит к высвобождению свободных жирных кислот, способствующих разви тию воспалительной реакции. Механизм лечебного действия антибиотиков заклю чается в ингибирующем действии на про пионибактерии акне и другой флоры. Они также способствуют снижению уровня свободных кислот, подавляют лейкоци тарный хемотаксис, что приводит к ослаб лению воспалительной реакции. Чаще все го применяют антибиотики из группы тет рациклинов, линкозаминов и макролидов.

Клиндамицин, антибиотик группы лин козамидов, оказывает благоприятное действие при лечении акне вульгарис. Часто применяется в виде геля. Высоко активен в отношении грамположитель ных микроорганизмов, аэробных кокков (стафилококков), аэробных спорообразу ющих и неспорообразующих бактерий (коринебактерий), анаэробных спорооб разующих бактерий (клостридий), а так же в отношении некоторых грамотрица тельных микроорганизмов. В связи с этим препарат применяют наружно для лече ния вагинозов различной этиологии.

При лечении угревой сыпи рекоменду ются также макролиды, в частности эритромицин. Эффективны спиртосо держащие лекарственные формы, ком бинированные препараты, содержащие эритромицин и окись цинка или бензои ла пероксид. Следует заметить, что бен зоила пероксид оказывает кератолити

ческое и десквамативное действие и обла дает антибактериальной активностью. Препараты, содержащие макролиды, применяют и при инфекционно воспали тельных заболеваниях, вызванных возбу дителями, устойчивыми к пенициллину, тетрациклину, хлорамфениколу, стрепто мицину. Спектр действия включает грам положительные (стафилококки, стрепто кокки, клостридии, коринебактерии и т.д.) и некоторые грамотрицательные микро организмы (микоплазмы, хламидии, спи рохеты и т.д.)

Для местного лечения обыкновенных угрей, стрепто или стафилодермии, фу рункулеза, фолликулитов, инфицирован ных экзем используются два местно дей ствующих тетрациклиновых антибиоти ка: тетрациклина гидрохлорид на водно спиртовой основе, содержащий диметил сульфоксид, и меклоциклина сульфоса лицилат на кремовой основе. Следует отметить, что широкое использование тетрациклинов для лечения нетяжелых заболеваний привело к развитию устой чивости даже у высокочувствительных видов возбудителей, в т.ч. стрептококков группы А, и стало причиной появления тетрациклиноустойчивых микроорганиз мов в качестве возбудителей суперин фекции.

Мупироцин эффективен в терапии им петиго, вызванного S. аureus и β гемоли тическим стрептококком группы А. Пре параты, содержащие мупироцин, приме няются также при бактериальных инфек циях, в т.ч. фолликулите, фурункулезе, вторичных инфекциях кожи.

Хлорамфеникол входит в состав многих наружных лекарственных форм: мазей, линиментов и т.д., которые оказывают противомикробное и противовоспали тельное действие.

Относительно сульфаниламидов суще ствует мнение, что аппликация их на ко жу, слизистые оболочки и раны нежела тельна в связи с невысокой активностью и риском возникновения аллергической сенсибилизации. Исключением могут яв ляться мафенид, применяемый в виде 10% мази на обожженные участки кожи, сульфацетамид в виде 30% р ра и 10% ма

зи, а также сульфаниламид. Однако при менение мафенида, хоть и предотвраща ет развитие ожогового сепсиса, приводит к суперинфекции грибами и резистент ными бактериями, а сульфадиазин сереб ра вызывает болевые ощущения.

Переносимость, побочные эффекты

Полипептидные антибиотики часто вы зывают аллергический контактный дер матит, очень редко — крапивницу.

При применении аминогликозидов час то отмечаются аллергические реакции, протекающие по типу контактной экземы. У больных с обширными поражениями кожных покровов возможно появление системных побочных эффектов вследст вие всасывания препарата: поражение вестибулярного и кохлеарного аппаратов, нефротоксические эффекты и блокада нейромышечной проводимости.

При использовании наружных ЛС, со держащих макролиды, мупироцин, прак тически не возникает побочных эффек тов. Очень редко отмечается ощущение жжения, раздражение и сухость кожных покровов. Однако не следует допускать попадания препаратов в глаза и на слизи стые оболочки.

Применение тетрациклинов сопровож дается временным желтым окрашиванием кожи, которое более заметно у светлоко жих пациентов. Также могут наблюдать ся диспепсические явления, аллергиче ские реакции, поражение печени и почек, панкреатит, пигментация кожи, слизис тых оболочек, зубной эмали у детей, гипо витаминоз, фотосенсибилизация.

Описаны случаи псевдомембранозного колита после местного применения лин козамидов (клиндамицина).

При применении хлорамфеникола по мимо аллергических реакций может воз никать дерматит.

Сульфаниламиды вызывают различ ные побочные эффекты, связанные с ал лергией. При нанесении мази на ожого вую или инфицированную поверхность наблюдаются жжение и боль.

Противопоказания

Полипептидные антибиотики противо показаны при обширных поражениях ко жи. Аминогликозиды нельзя применять при тяжелых и обширных поражениях кожи и при повышенной чувствительнос ти. Противопоказанием к применению на ружных лекарственных форм, содержа щих макролиды, мупироцин, является повышенная чувствительность. Тетра циклины нельзя применять при гипер чувствительности, беременности и значи тельном нарушении функции почек или печени. Для хлорамфеникола противопо казаниями являются гиперчувствитель ность, заболевания органов кроветворе ния, тяжелая патология печени и почек, псориаз, экзема, лактация (обязателен отказ от грудного вскармливания), дет ский возраст. Сульфаниламидные препа раты не рекомендуется применять при токсико аллергических реакциях, корм лении грудью.

Предостережения

Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов в период бере менности и лактации, особенно при по вышенной вероятности системного всасывания препарата. В случае на значения для профилактики мастита необходимо перед кормлением удалить остатки антибиотика с молочной желе зы. Необходима осторожность при применении аминогликозидов у боль ных с ацидозом, тяжелой миастенией и другими заболеваниями нервно мы шечного аппарата. При применении макролидов может возникнуть пере крестная резистентность к другим ан тибиотикам этой группы, линкозами дам, возможно возникновение повы шенной чувствительности к другим макролидам. Локальная аппликация сульфаниламидов на кожу часто при водит к высокому, по сравнению со значимостью терапевтического эф фекта, риску возникновения аллерги ческих реакций.

Взаимодействия

В случае системной абсорбции аминогли козидных антибиотиков одновременное назначение с цефалоспоринами повышает риск возникновения нефротоксических эффектов, с фуросемидом, этакриновой кислотой — нефро и ототоксических эф фектов, с миорелаксантами и анестетика ми — нарушения нервно мышечной про водимости. При совместном применении тетрациклиновых антибиотиков и вита мина А увеличивается риск развития вну тричерепной гипертензии. Не следует на значать препарат, содержащий эритро мицин и бензоила пероксид, совместно с другими ЛС для местного лечения угревой сыпи.

Эритромицин, олеандомицин, нистатин, леворин повышают антибактериальную активность хлорамфеникола, бензилпе нициллин — снижает ее. Хлорамфеникол несовместим с цитостатиками, сульфани ламидами, производными пиразолона, фенитоином, барбитуратами. Эритроми цин в сочетании с цинком гораздо реже вызывает появление резистентных штам мов, чем эритромицин в чистом виде.

Полипептидные антибиотики могут со четаться друг с другом. Однако они уси ливают ото и нефротоксичность амино гликозидов (канамицина, стрептомицина, тобрамицина, неомицина, гентамицина).

Литература

1.Бертрам Г., Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. СПб.: Нев ский Диалект, 2000; 2: 131—564.

2.Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми ров А.А. Современная наружная тера пия дерматозов. ООО «Губернская ме дицина», 2001; 90—155.

3.Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче ская фармакология. М.: Медицина, 1991.

4.Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма котерапия в дерматологии. Алматы: Казахстан, 1994; 157—169.

5.Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож ные и венерические болезни. М.: Меди цина, 1999; 142—180.

Анилиновые красители . . . . . . . . . . . . . .190

Окислители . . . . . . . . . . . .191 Кислоты . . . . . . . . . . . . . . . .193 Галогеносодержащие соединения . . . . . . . . . . . . .195 Препараты, содержащие фенолы . . .197 Препараты,

содержащие деготь . . . .198 Сера . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 Препараты, содержащие

нафталанскую нефть . . .202 Препараты цинка . . . . . .204 Препараты висмута . . .206 Соединения тяжелых металлов . . . . . . . . . . . . . . .208 Четвертично# аммониевые соединения с поверхностной

активностью . . . . . . . . . . .210

К антисептическим средствам относится большая группа ЛС, используемых для лечения инфициро# ванных ран, пораженных микроорганизмами кожных покровов и слизистых оболочек: анилиновые краси# тели, галогеносодержащие соединения, фенолы, кис# лоты, окислители, препараты серы, дегтя, нефти нафталанской, соединения цинка, висмута, тяжелых металлов.

Эти средства принципиально отличаются от дейст# вующих системно химиотерапевтических препаратов отсутствием избирательной токсичности. Большинст# во антисептиков токсично как для патогенной микро# флоры, так и для клеток хозяина. Они могут использо# ваться с целью уничтожения микробных популяций в окружающей среде, а также применяться местно, но не системно для подавления возбудителей заболева# ний человека.

Противомикробное действие антисептиков в значи# тельной степени зависит от концентрации, температу# ры и длительности экспозиции. В очень низких кон# центрациях они могут стимулировать рост бактерий, в более высоких — угнетать его, а в еще более высо# ких — оказывать на некоторые микроорганизмы бак# терицидное действие.

Указатель описаний ЛС

Бриллиантовый зеленый

Метилрозанилиния хлорид1** Метилтиониния хлорид2 Этакридин

В дерматологической практике широко применяются следующие анилиновые красители: метиленовый си# ний, бриллиантовый зеленый, генциановый фиолето# вый, этакридин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Красители обладают антисептическим и противовос# палительным действием.

В основе противомикробной активности этакридина лежит вытеснение им водорода из жизненно важных метаболитов бактериальной клетки и способность об# разовывать труднорастворимые комплексы с кислот# ными радикалами.

Этот препарат обладает бактерицидной и бактерио# статической активностью в отношении грамположи# тельных бактерий, особенно стрепто# и стафилокок# ков, а также противопаразитарными и фотосенсиби# лизирующими свойствами.

Окислители

Указатель описаний ЛС

Бензоила пероксид . . . . . . .634 Базирон АС . . . . . . . . . . . . .631

Водорода пероксид Калия перманганат

Противомикробное действие таких антисептических препаратов, как водорода пероксид, бензоила перок# сид и калия перманганат, связано с их окисляющими свойствами.

Механизм действия и фармакологические эффекты