Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

Пациенты, получавшие изотретиноин, не могут быть донорами для женщин де# тородного возраста как на момент прове# дения терапии, так и минимум в течение 1 мес после ее окончания.

Вслучае возникновения выраженной реакции обострения при ректальном и на# ружном применении (на 1—2#й нед) реко# мендуется отменить лечение на несколь# ко дней и затем возобновить его при сти# хании реакции обострения.

При применении ретиноидов необходи# мо проводить контроль следующих пара# метров: уровень липидов плазмы крови, активность трансаминаз печени до начала терапии, через 1 мес курсового примене# ния и затем каждые 3 мес. При сахарном диабете, ожирении, алкоголизме, нару# шениях липидного обмена рекомендуется более частый контроль лабораторных по# казателей.

На фоне терапии ретиноидами не следу# ет назначать пациентам УФ#облучение, больные должны избегать прямого воз# действия солнечного света. При загорелой коже лечение ретиноидами можно назна# чать только после ослабления загара.

Впроцессе применения ретиноидов у пациентов может возникнуть неперено# симость контактных линз.

Систематическое применение масел в качестве слабительных средств может резко ухудшить усвоение бета#каротина

ипривести к дефициту витамина А в ор# ганизме.

С осторожностью следует применять витамин А у больных острым и хроничес# ким нефритом, при декомпенсации сер# дечной деятельности.

При в/м способе введения витамина А возможна болезненность в месте инъек# ции и образование инфильтратов.

Взаимодействия

Между витаминами в организме сущест# вуют тесные функциональные взаимоот# ношения на уровне пентозофосфатного пути, они проявляются в потенцировании ферментостимулирующего влияния вита# минов. Установлено, что применение боль#

ших доз витамина А повышает потреб# ность организма в витаминах В1 и С. Вита# мин С, введенный в больших дозах, спо# собствует выведению витамина А. Вита# мин D также усиливает или провоцирует недостаточность витамина А в организме. Недостаток в рационе питания витами# на Е способствует развитию гиповитами# ноза А.

Избыток растворимых в жирах антиок# сидантов нарушает энзиматические про# цессы в кишечнике, что может снижать усвоение из пищи ретинола. Витамин В12 на фоне полноценного белкового питания повышает активность каротиндиоксиге# назы, увеличивая тем самым количество молекул каротина, расщепляющихся по центру, что приводит к увеличению обра# зования витамина А из каротиноидов, со# держащихся в пище, в 1,5—2 раза.

В витаминно#минеральных комплек# сах витамины взаимодействуют как между собой, так и с макро# и микроэле# ментами. Потенциально синергическим, по данным литературы, является сочетание в комплексах ретиноидов с цинком. Ан# тагонистическое взаимоотношение вита# мина А с железом и медью обусловлено окислением и частичным распадом вита# мина А в присутствии этих микроэле# ментов. В настоящее время считается ус# тановленным факт, что добавление мак# ро# и микроэлементов в поливитамин# ный комплекс приводит к уменьшению всасывания входящего в него ретинола

(рис. 14.1).

Сильным антивитаминным действием обладают различные химические соеди# нения (хлориды нафталина, креозол, кар# болинеум), применяемые в качестве дез# инфекционных средств или средств для защиты древесины.

Витамин А взаимодействует и с раз# личными медикаментозными средства# ми. Описаны взаимодействия синтети# ческих ретиноидов с антибиотиками группы тетрациклина, витамином А, ме# тотрексатом, прогестероном. Изотрети# ноин повышает концентрацию мето# трексата в плазме крови и увеличивает риск гепатотоксичности. Третиноин уменьшает эффективность прогестеро#

носодержащих и, вероятно, комбиниро# ванных пероральных контрацептивов. Эстрогены, содержащиеся в контрацеп# тивных препаратах, могут повышать концентрацию в крови ретинолсвязыва# ющего протеина, поэтому при сочетан# ном применении подобных контрацепти# вов и витамина А может возникнуть его гипервитаминоз.

При длительном применении тетрацик# линов с препаратами витамина А или другими ретиноидами (ацитретином, изо# третиноином и третиноином) возможно

развитие доброкачественной внутриче# репной гипертензии.

Дефицит цинка в организме нарушает превращение витамина А в активную форму, так как этот металл является эс# сенциальным кофактором метаболизма витамина А на всех этапах его биохими# ческих превращений.

В механизме действия витамина А от# мечается антагонизм его с адреналином и кортизоном. Кортизон в больших дозах ведет к уменьшению содержания вита# мина А в организме. Аналогичное дейст#

вие оказывают фенилбутазон и некото# рые нестероидные противовоспалитель# ные средства.

Под влиянием холестирамина умень# шается всасывание токоферола ацетата из кишечника.

При одновременном применении ацит# ретина с этанолом повышается вероят# ность образования этретината из ацитре# тина. Ацитретин несколько уменьшает связывание фенитоина с белками плазмы. Третиноин повышает абсорбцию минок# сидила, нанесенного на кожу, за счет по# вышения ее проницаемости.

Ретиноиды являются субстратом цито# хрома 1А2, который индуцируется пище# выми продуктами (брокколи, брюссель# ская капуста, хорошо прожаренное мя# со), а также некоторыми лекарственны# ми препаратами (табл. 14.3). Совместное применение с индукторами цитохрома 1А2 приводит к усилению метаболизма ретиноидов, следствием чего является снижение их терапевтической эффек# тивности. У цитохрома 1А2 имеются ин# гибиторы, представленные в табли# це 14.3, совместное применение с кото# рыми ретиноидов приводит к усилению их метаболизма, следствием чего могут быть побочные эффекты, вплоть до ин# токсикации.

Литература

1.Альбанова В.И. Результаты примене ния нового отечественного препара та — мази 0,5% ретинола пальмита та. Вестник дерматологии и венеро логии, 2001; 3 : 62—65.

2.Викторов А.П., Передерий В.Г., Щер бак А.В. Пища и лекарство. Киев: Здо ров’я, 1994.

3.Кукес В.Г., Фисенко В.П. Метаболизм лекарственных средств. М., 2001.

4.Масюкова С.А. Айрон Рош в лечении ак не. Вестник дерматологии и венероло гии, 1996; 6: 49—50.

5.Машкиллейсон А.Л. Лечение больных красным плоским лишаем. Вестник дерматологии и венерологии, 1995; 2: 55—58.

6.Ноздрин В.И. Морфогенетические свой ства ретиноидов — основа механизма их действия. (Тез. докл.) III Конгр. Меж дунар. ассоц. морфологов. Тверь, 1996.

7.Ноздрин В.И. и др. Ретиноиды. 1997; 5: 94.

8.Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. М.: Алев В, 2003; 670 с.

9.Саламова О.А. Ретинола пальмитат в лечении acne vulgaris. Вестник дерма тологии и венерологии, 1995; 4: 49—50.

10.Суколин Г.И. Пигментная ксеродерма. Результат лечения тигазоном. Вест ник дерматологии и венерологии, 1996;

5:33—36.

11.Тутельян В.А., Кукес В.К. Витамины и микроэлементы в клинической фар макологии. М.: Палея, 2001.

12.Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармаколо гической коррекции витаминными препаратами: Дис. … д.м.н. М., 2002.

13.Buncer C.B. et al. Isotretinoin treatment of severe acne in posttransplant patients taking cyclosporin. J. Am. Acad. Derma tol. 1990; 22: 693—694.

14.Colley S.M.J. et al. Topical tretinoin and fetal malformations. Med. J. Aust 1998;

168:467.

15.De Palo G., Formelly F. Risks and benefits of retinues in the chemoprevention of cancer. Drug Safety 1995; 13: 245—256.

16.Ertl G.A. et al. F comparison of the effica cy of topical tretinoin and low dose oral isotrretinoin in rosacea. Arch. Dermatol. 1994; 130: 319—324.

17.Fenaux P., De Botton S. Retinoid acid syn drom: recognition, prevention and man agement. Drug Safety 1998; 18: 273—279.

18.Ferry J.J. et al. Influence of tretinoin on the percutaneus absorption of minoxidil from an aqueous solution. Clin. Pharm acol. Ther. 1990; 47: 439—46.

19.Frankel S.R. et al. The retinoid acid syn drome in acute promyelocytic leukemia. Ann. Intern. Med. 1992; 117: 292—296.

20.Keefe M. Adverse reactions profile: retinoids. Prescribers J. 1995; 35: 71—76.

21.Larsen F.G. Рharmacokinetics and thera peutic efficacy of retinoids in skin diseases. Clin. Pharmacokinet. 1992; 23: 42—61.

22.Lister R.K. et al. Acitretin induced myopa thy. Br. J. Dermatol. 1996; 134: 989—990.

23.Mengesha Y.M., Orfanos C.E. et al. The retinoids: the review of their clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1987; 34: 459—503.

24.Hansen R.C. Toddler age nodulecistic acne. J. Рediatr. 1999; 134: 644—648.

25.Meurehg C.C., Xochitl Amelio P. Vaginal bleeding and tretinoin cream. Ann. Intern. Med. 1990; 113: 483.

26.Naldi L. et al. Etretiinate therapy and thrombocytopenia. Br. J. Dermatol. 1991; 124: 395.

27.Nulman I. et al. Steady state pharmaco kinetics of isotretinoin and its 4 oxo metabolite: implication for fetal safety. J. Clin Pharmacol. 1998; 38: 926—930.

28.Orfanos C.E. et al. Current use and future potentional role of retinoids in dermatol ogy. Drugs. 1997; 53: 358—388.

29.Regassi M.B. et al. Clinical pharmacoki netics of tretinoin. Clin. Pharmacokinetic 1997; 32: 382—402.

30.Waisman M. Agranulocytosis from isot retinoin. J. Am. Acad. Dermatol. 1988; 18: 395—396.

31.Worobec S.M. et al. Topical tretinoin and vaginal bleeding. Ann. Intern. Med. 1991; 114: 197.

32.Goodman & Gilman’s The pharmacologi

cal basis of therapeutics, ed. Hardman J.G., Limbird L.E., 9th edition, 1995: 1573—1574.

Указатель описаний ЛС

Аминобензойная кислота Гидрохинон Диоксибензон

Диоксометилтетрагидропири мидин1 Ихтаммол Каламин Ланолин

Монобензиловый эфир гидрохинона2 Оксибензон Парасол Сулисобензон Титана диоксид Фенилсалицилат Цинка оксид Эусолекс

Одной из проблем, с которой приходится сталкиваться врачу дерматологу, является лечение и профилакти ка фотозависимых дерматозов — розацеа, поражений кожи при дискоидной, диссеминированной и систем ной красной волчанке, гиперпигментации кожи (хло азма, веснушки) и солнечных ожогов. Повышенная чувствительность кожи к УФ лучам может быть обус ловлена общей патологией организма — заболевания ми печени, надпочечников, эндокринной системы, на рушениями обмена веществ и витаминного баланса, генетически обусловленным несовершенством имму норегуляторных процессов (например, при красной волчанке), а также лекарственными препаратами, способствующими световым поражениям кожи, таки ми, как фотосенсибилизирующие средства, некоторые антибактериальные препараты (тетрациклины, нали диксовая кислота, фторхинолоны, гризеофульвин, сульфаниламиды), борная и салициловая кислоты, де готь, анилиновые красители, смолы и ряд лекарствен ных растений.

К средствам, снижающим чувствительность к УФ об лучению и предотвращающим его нежелательные эффекты, относятся производные бензофенона (гид рохинон и монобензон) и солнцезащитные средства, содержащие ПАБК, ихтиол, фенилсалицилат, диоксо метилтетрагидропиримидин, ланолин. Кроме того, ги перпигментацию уменьшают аскорбиновая кислота в высоких дозах при приеме внутрь, лимонная и разве денная уксусная кислоты при наружном применении. Ранее с этой целью применялись также пергидроле вая и белая ртутная мази.

1 ЛС, зарегистрированные в РФ: Метилурацил, Метуракол.

2ЛС, зарегистрированное в РФ: Монобензон.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фотозащитные препараты представляют собой не прозрачный материал, отражающий солнечный свет, например диоксид титана, цинка оксид, каламин или же химические соединения, поглощающие УФ излу чение, например ПАБК, бензофеноны, дибензоилме таны. Солнцезащитные препараты с использованием ПАБК созданы для поглощения УФ лучей в диапазо не В (280—320 нм), т.к. это коротковолновое излучение вызывает эритему и дубление кожных покровов. Бен зофеноны (оксибензон, диоксибензон, сулисобензон) имеют спектр поглощения 250—360 нм. Их эффектив ность ниже, чем ПАБК. Дибензоилметаны (парасол и

эусолекс) поглощают волны в УФ А диа пазона (320—360 нм) и рекомендуются к применению пациентам с полиморфной светлой сыпью, красной волчанкой. Ме ханизм действия гидрохинона и монобен зона включает ингибирование фермента тирозиназы, участвующего в биосинтезе меланина. Кроме того, монобензон может быть токсичным для меланоцитов, приво дя к устойчивой депигментации. Гидро хинон и монобензон используются для уменьшения гиперпигментации кожи, причем местное применение первого при водит к временному осветлению, моно бензон же вызывает необратимую депиг ментацию.

Фармакокинетика

Входящий в состав фотозащитных пре паратов фенилсалицилат проникает в ко жу и распределяется во внеклеточном пространстве, достигая максимального уровня в крови через 6— 12 ч после ап пликации, хорошо связывается с белками плазмы, выводится почками в виде мета болитов. При наружном применении ди оксида титана и окиси цинка отмечается крайне низкая системная абсорбция.

Фармакокинетика остальных ЛС, вхо дящих в состав фотозащитных препара тов, не изучена, т.к. обычно лишь неболь шая часть их дозы проникает через кож ный покров и концентрация их в крови незначительная (бензофеноны).

Место в терапии

Фотозащитные средства показаны при повышенной чувствительности кожи к УФ облучению, в частности при крас ной волчанке, особенно при дискоидной ее форме, солнечной экземе и розацеа. Таким больным рекомендуется приме нять солнцезащитные мази и пасты, со держащие фенилсалицилат, ПАБК, цинка оксид, диоксометилтетрагидро пиримидин, а также комбинации с ихти олом (для рассасывания инфильтрата) и с анестезином. В качестве основы пред

почтительнее использовать цинковую пасту или ланолин, для улучшения кон систенции в нее можно добавить глице рин. При световой оспе, заболевании, которое характеризуется образованием пузырьков, перерождающихся в оспен ноподобные рубчики, используют фото защитные средства, комбинированные с ихтиолом, противозудными вещества ми, такими, как анестезин, ментол и ГКС. Применение указанных комбина ций значительно облегчает состояние пациентов, т.к. помимо солнцезащитного действия перечисленные препараты об ладают успокаивающим, противозуд ным, противовоспалительным, подсу шивающим, регенерирующим и раноза живляющим действием. ПАБК оказы вает и противомикробный (антисепти ческий) эффект.

Препараты, содержащие дибензоилме таны, обеспечивают самую высокую сте пень защиты при облучении УФ лучами А диапазона, что особенно актуально для пациентов с красной волчанкой.

Основной рекомендацией по использо ванию косметических солнцепротекто ров является индивидуальный подбор средств с учетом PF — степени поглоще ния эритемогенных УФ лучей. Этот фактор определяется как отношение из меренной минимальной эритемной дозы с солнцезащитой к минимальной эритем ной дозе без защиты. Люди с темной ко жей, смуглые, хорошо переносящие УФ облучение, могут применять солнцепро текторы с фактором защиты 10—15, светлокожим рекомендуются средства с высоким фактором защиты — 15 и выше.

Переносимость, побочные эффекты

Применение всех солнцезащитных средств может вызывать аллергические реакции. При длительной терапии фото защитными препаратами, содержащими ПАБК, иногда возникают эксфолиатив ный дерматит и эритродермия, возможно появление отека, сухости кожи, гипере мии и шелушения.

При использовании окиси цинка воз можны аллергические реакции, ощуще ния жжения и стягивания кожи. В про цессе лечения препаратами, содержащи ми фенилсалицилат, может наблюдаться воспаление, главным образом за счет раз дражающего эффекта.

Противопоказания

Противопоказанием для применения всех фотозащитных средств является гипер чувствительность к их компонентам. Применение препаратов, содержащих ПАБК, при беременности и кормлении грудью должно быть ограничено.

Предостережения

Имеет место невысокая абсорбция гидро хинона и монобензона через кожу, поэто му монобензон может вызывать гипопиг ментацию в местах, удаленных от места нанесения. Чтобы исключить аллергиче скую сенситизацию к препаратам, перед их назначением следует применить ап пликационный тест на небольшом участ ке тела.

Взаимодействия

Цинка оксид, входящий в состав фотоза щитных препаратов, образует плохо рас творимые соединения с солями серебра, свинца, ихтиолом и цитралем, гидрат оки си цинка — с щелочно реагирующими ве ществами. Ихтиол химически несовмес тим с йодистыми солями, алкалоидами и солями тяжелых металлов.

Литература

1.Бертрам Г., Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Т. 2. СПб.: Невский Диалект, 2000.

2.Дубненский В.В., Бобрик А.В. Основы наружной терапии дерматозов: Ме' тодические указания. Тверь, 1999.

3.Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми' ров А.А. Современная наружная тера' пия дерматозов. ООО «Губернская ме' дицина», 2001; 133 с.

4.Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма' котерапия в дерматологии. Алматы: Казахстан, 1994: 142—157.

5.Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож' ные и венерические болезни. М.: Меди' цина, 1999: 142—180.

Указатель описаний ЛС

Кетотифен Кромоглициевая кислота Оксатомид**

К стабилизаторам мембран тучных клеток, применяе мым в дерматологии, относятся кетотифен, оксатомид и кромоглициевая кислота.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Стабилизаторы мембран тучных клеток (лаброцитов) предупреждают развитие патохимической стадии аллергических реакций немедленного типа и препятст вуют возникновению воспалительного процесса аллер гической и неаллергической природы. Механизм их про тивоаллергического и противовоспалительного дейст вия состоит в снижении чувствительности клеток ми шеней к действию дегранулирующих агентов, торможе нии дегрануляции тучных клеток (а также частично базофилов и нейтрофилов) путем временной неспе цифической стабилизации их цитоплазматических мембран. Это приводит к уменьшению высвобождения из этих клеток медиаторов аллергии, прежде всего гис тамина. В меньшей степени угнетается высвобождение серотонина, нейротоксического и хемотаксических фак торов, синтез брадикинина, лейкотриенов и простаглан динов. Стабилизация мембран тучных клеток происхо дит вследствие изменения гидратационного покрытия их оболочек, что приводит к снижению проницаемости их для ионов кальция. Снижение поступления ионов Са2+ в клетку ослабляет сокращения микрофибрилл в цитоплазме, в результате чего не происходит выталки вания гранул, содержащих депонированные медиаторы. Определенное значение в этом имеет ингибирование адениловой фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению в клетках цАМФ за счет уменьшения его превращения в неактивный 5’ АМФ. Благодаря уменьшению высво бождения гистамина и других медиаторов предотвра щаются расширение капилляров и гиперемия кожи, по вышение проницаемости сосудов и отек тканей, умень шается кожный зуд. Вследствие снижения высвобожде ния хемотаксических факторов и образования лейкот риенов тормозится миграция эозинофилов из сосудис того русла, их активация, клеточная инфильтрация и воспалительная реакция, т.е. стабилизаторы мембран тучных клеток предотвращают как ранний, так и позд ний аллергический ответ. Препараты данной группы по вышают чувствительность β адренорецепторов к β ад реномиметикам. Кроме того, кетотифен и оксатомид об ладают умеренно выраженным антигистаминным дей

ствием, блокируя Н1 гистаминовые рецеп торы. Кетотифен также препятствует вы свобождению лимфокинов и подавляет сенсибилизацию лимфоцитов рекомби нантными цитокинами. У азеластина мемб раностабилизирующий эффект слабый и преобладает антигистаминное действие. Кромоглициевая кислота не вызывает бло каду Н1 гистаминовых рецепторов, но об ладает некоторыми антиоксидантными свойствами и уменьшает проницаемость кишечной стенки для аллергенов.

Действие стабилизаторов мембран туч ных клеток развивается медленно, посте пенно: при назначении кромоглициевой кислоты — в течение 2 нед, кетотифена и оксатомида — в течение 1 мес при регу лярном применении. Максимальный эф фект наблюдается соответственно через 1 и 3 мес от начала приема. В отличие от антигистаминных препаратов и ГКС ста билизаторы мембран тучных клеток не оказывают клинического эффекта при уже развившихся острых аллергических реакциях, непригодны для их купирова ния, не обладают быстрым противовоспа лительным действием.

Эффективность стабилизаторов мемб ран тучных клеток мало зависит от дозы и почти не увеличивается при ее повыше нии. Этим достигается только пролонги рование действия. Выраженность превен тивного эффекта (частичное или полное торможение аллергической реакции) за висит от индивидуальной чувствительно сти к аллергену.

Фармакокинетика

Кетотифен и оксатомид после приема внутрь практически полностью всасыва ются. Однако биодоступность кетотифе на составляет примерно 50%, что связано с биотрансформацией первого прохожде ния через печень. Максимальная концен трация в крови кетотифена достигается через 2—4 ч, оксатомида — через 2 ч. Те рапевтическая концентрация кетотифена сохраняется 10—12 ч. С белками плазмы кетотифен связывается на 75%, оксато мид — на 98%. Т1/2 длительный, у кетоти

фена двухфазный (3—5 и 20—21 ч), у ок сатомида — 14 ч. В печени подвергаются глюкуронидации и метилированию. Поло вина метаболитов кетотифена и 60% — оксатомида выводится с желчью. В тече ние 48 ч с мочой выводится большая часть принятой дозы кетотифена, причем 60— 70% — в виде метаболитов, в основном не активных (кетотифен N глюкуронида). Лишь 1% кетотифена и 0,5% оксатомида выделяется в неизмененном виде. Кли ренс этих препаратов у детей до 3 лет вы ше, чем у взрослых. У детей старше 3 лет фармакокинетика не отличается от тако вой у взрослых. Кетотифен и оксатомид проникают в грудное молоко.

Кромоглициевая кислота практически

не всасывается из ЖКТ (биодоступность 1%) и при приеме внутрь оказывает мест ное действие (на слизистую оболочку стенки кишки). С белками плазмы связы вается 65% всосавшегося вещества. Т1/2 — 1,5 ч. Препарат выводится в неизменен ном виде с калом, всосавшаяся часть не метаболизируется и экскретируется с мо чой и с желчью приблизительно в равных количествах.

Место в терапии

Стабилизаторы мембран тучных клеток представляют собой средства для дли тельной патогенетической (базисной про тивоаллергической и противовоспали тельной) терапии хронических аллерги ческих заболеваний с воспалительным компонентом.

Кетотифен и оксатомид применяются в дерматологии для лечения атопическо го дерматита, контактно аллергического дерматита и хронической крапивницы. К другим показаниям относятся сезонный и круглогодичный аллергический ринит и конъюнктивит, бронхиальная астма, осо бенно ее атопическая форма у детей ран него возраста, атопический нефротиче ский синдром. Минимальная длительность лечения этими препаратами составляет 3—6 мес.

Кромоглициевая кислота применяется внутрь при заболеваниях, в этиологии ко