Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

..pdf
Скачиваний:
661
Добавлен:
14.06.2014
Размер:
5 Mб
Скачать

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 55

 

Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства

Элиминация в этом случае подчиняется

топрофен) быстро абсорбируются из

кинетике нулевого порядка. Большая

ЖКТ. Относительная биодоступность со

часть препарата в организме и более 80%

ставляет 80—90%. Связывание с белками

выделяющегося с мочой находятся в не

плазмы — 99%. Максимальная концент

измененном виде (в виде салициловой

рация в крови для всех препаратов этой

кислоты), период полувыведения возрас

группы достигается в течение 2 ч. Равно

тает в 3 и более раз.

весная концентрация кетопрофена до

Входящая в состав наружных лекарст

стигается уже через 24 ч после начала

венных форм салициловая кислота легко

регулярного приема, а напроксена —

проникает в кожу и распределяется во

только через 4—5 дней. Ибупрофен мед

внеклеточном пространстве, достигая

ленно проникает в полость сустава, но за

максимального уровня в плазме через 6—

держивается в синовиальной ткани, со

12 ч после аппликации. Поскольку 50—

здавая в ней бóльшие концентрации, чем

80% салицилата связывается с альбуми

в плазме. При однократном приеме эф

нами, у пациентов с гипоальбуминемией

фект сохраняется 8 ч. Напроксен и кето

обнаруживается временное повышение

профен в синовиальной ткани обнаружи

уровня свободных салицилатов в плазме.

ваются в концентрациях меньших, чем в

Метаболиты применяемой местно сали

плазме крови, но в пределах терапевти

циловой кислоты, выделяющиеся с мо

чески эффективной. Производные пропи

чой, — это салицилуровая кислота,

оновой кислоты метаболизируются в пе

ацильные и фенольные глюкурониды са

чени и выводятся почками в основном в

лициловой кислоты. Только 6% от общего

виде глюкуронидов. Терапевтический

количества выводимого почками препа

эффект напроксена сохраняется 10 ч, ке

рата являются неизмененной салицило

топрофена — 6—8 ч.

вой кислотой. Приблизительно 95% разо

Производные фенилуксусной кислоты

вой дозы салициловой кислоты экскрети

(диклофенак) после введения внутрь хо

руется с мочой в течение 24 ч.

рошо абсорбируются из ЖКТ, пища мо

Производные антраниловой кислоты

жет замедлять скорость всасывания, не

(флуфенамовая, мефенамовая кислоты)

влияя на полноту. Максимальная кон

имеют элементы структурного сходства с

центрация в плазме достигается через

салициловой кислотой и ее производны

1—2 ч. Концентрация препарата в плазме

ми. После приема внутрь они быстро и

крови находится в линейной зависимости

полно всасываются, достигая максималь

от введенной дозы. Биодоступность со

ной концентрации через 2—4 ч. В отли

ставляет около 50%, препарат интенсивно

чие от производных салициловой кисло

подвергается пресистемной элиминации.

ты в данном случае существует линейная

Хорошо проникает в ткани и синовиаль

зависимость между принятой дозой и

ную жидкость, где его концентрация рас

концентрацией действующего вещества в

тет медленно, через 4 ч достигая более

крови. Равновесная концентрация препа

высоких значений, чем в плазме. Около

ратов достигается в течение 2 сут. В сосу

65% дозы метаболизируется в печени и

дистом русле производные антраниловой

выводится с мочой в виде неактивных

кислоты связываются с альбуминами. Пе

производных. Примерно 35% выводится в

риод полувыведения обычно не превыша

виде метаболитов с калом. Период полу

ет 5 ч. При прохождении через печень

выведения из плазмы составляет 2 ч, си

препараты подвергаются окислению, гид

новиальной жидкости — 3—6 ч.

ролизу, а также образуют конъюгаты с

Производное индолуксусной кисло

глюкуронидами. Около 70% принятой до

ты — индометацин — после приема

зы выводится с мочой в неизмененном

внутрь быстро и почти полностью абсор

виде или в виде продуктов биотрансфор

бируется из кишечника. Биодоступность

мации.

выше, чем у диклофенака приблизитель

Производные пропионовой кислоты

но в 1,5 раза (78%). Связь указанных пре

(ибупрофен, напроксен, фенопрофен, ке

паратов с белками плазмы крови — свы

55

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 56

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ше 99%. Более половины введенного пре парата метаболизируется в печени и вы водится почками в виде неактивных про изводных. Период полувыведения индо метацина — 4—9 ч.

Производное энолиевой кислоты

мелоксикам — хорошо абсорбируется, связывается с белками на 99%, хорошо проходит гистогематические барьеры и проникает в синовиальную жидкость. Подвергается окислению в печени с обра зованием неактивных метаболитов. Ме локсикам имеет большой период полувы ведения (20 ч), что позволяет принимать его 1 р/сут.

Целекоксиб и рофекоксиб хорошо вса сываются из ЖКТ. Прием жирной пищи замедляет их абсорбцию. Целекоксиб и рофекоксиб также характеризуются дли тельным периодом полувыведения из плазмы, что позволяет назначать их 1, максимум 2 р/сут. Препараты равномер но распределяются в тканях, проникают через ГЭБ, метаболизируются в печени.

Диметилсульфоксид отличается высо кой скоростью проникновения через био логические мембраны клеток кожи и сли зистых оболочек, а также микробных клеток. Он хорошо всасывается через ко жу и попадает в системный кровоток.

Основные фармакокинетические пара метры некоторых НПВС указаны в таб лице 4.1.

Место в терапии

Основные показания к назначению сис темных НПВС в дерматологии — псори атический артрит, псориатрический спондилит, артропатия другой этиоло гии. Не излечивая данные заболевания, но уменьшая отечность, ослабляя боли и активизируя функцию сустава, НПВС значительно улучшают клиническое со стояние больных, сокращают период нетрудоспособности. Производные фе нилуксусной кислоты (диклофенак) по противовоспалительной активности превосходят ацетилсалициловую кис лоту, фенилбутазон, ибупрофен. Име ются данные о большей выраженности

клинического эффекта и лучшей пере носимости диклофенака по сравнению с индометацином. Все перечисленные НПВС являются ингибиторами как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1, принимающей уча стие в синтезе простагландинов, защи щающих слизистую оболочку желудка. Применение неселективных НПВС вы зывает повреждение слизистой оболоч ки желудка, поэтому для избежания этого побочного эффекта и сохранения противовоспалительного в последнее время рекомендуется назначать селек тивные ингибиторы ЦОГ 2 — мелокси кам, целекоксиб и рофекоксиб.

Препараты для наружного примене ния, содержащие салицилаты (салици ловую кислоту), являются основными средствами при лечении псориаза, осо бенно в прогрессирующей стадии (в ви де 0,5—2% мазей), в сочетании с 2% ами дохлоридом ртути — для лечения псо риаза, локализованного в волосистой части головы. Часто для терапии неко торых форм псориаза используются комбинированные мази, содержащие помимо салициловой кислоты ГКС и ан тибактериальные средства. Для лече ния ихтиоза и ихтиозоформного дерма тоза применяют 1—2% салициловый крем. При ладонно подошвенных кера тодермиях для отслойки роговых масс рекомендуется применение крема, со держащего 5—10% салициловой кисло ты. Комбинация салициловой и молоч ной кислот в коллодии используется для размягчения поверхности борода вок. Салициловая кислота также входит в состав комбинированных препаратов для лечения мозолей. При грибковых заболеваниях она применяется в виде 1—5% спиртовых р ров, мазей, паст, присыпок самостоятельно или как один из компонентов комбинированных анти микотических препаратов.

Диметилсульфоксид широко применя ется в дерматологической практике в ви де растворов, а также в комбинации с ГКС, антибиотиками для лечения гной ничковых заболеваний кожи, кожной красной волчанки, экземы, микозов стоп, ожогов, гнойных ран и алопеции.

56

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 57

Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства

Таблица 4.1. Фармакокинетические параметры некоторых НПВС

Группа

F, %

Связь

Тmax, ч

Т1/2, ч

Экскреция

 

 

с белками,

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Салицилаты (д/внут. прим.):

 

75—90

1—2

6—8

Почками

 

 

 

 

(салици@

 

 

 

 

 

ламид),

 

ацетилсалициловая

 

 

 

3—5

 

кислота

 

 

 

 

 

Салицилаты (д/нар. прим.)

 

50—80

6—12

 

Почками (6% —

 

 

 

 

 

в неизмененном виде)

 

 

 

 

 

 

Производные антраниловой

 

 

 

 

 

кислоты:

 

 

 

 

 

мефенамовая кислота

 

 

2—4

4—6

Почками (70% дозы)

Производные пропионовой

 

 

 

 

 

кислоты:

 

 

 

 

 

кетопрофен

90

 

1—2

1,6—1,9

Почками, через

 

 

 

 

 

ЖКТ — 1%

ибупрофен

80

Около 99

0,5—1

2—2,5

Почками (1% — в неиз@

 

 

 

 

 

мененном виде)

напроксен

95

 

2—3

12—15

Почками (10% — в неиз@

 

 

 

 

 

мененном виде), с жел@

 

 

 

 

 

чью — 0,5—2,5% от дозы

 

 

 

 

 

 

Производные фенилуксусной

 

 

 

 

 

кислоты:

 

 

 

 

 

диклофенак

50

99

1—2

2

Почками — 65%, через

 

 

 

 

 

ЖКТ — 35%

Производные индолуксусной

 

 

 

 

 

кислоты:

 

 

 

 

 

индометацин

78

99

1—3

4—9

Почками 70% (20% —

 

 

 

 

 

в неизмененном виде),

 

 

 

 

 

через ЖКТ — 30%

 

 

 

 

 

 

Производные энолиевой

 

 

 

 

 

кислоты:

 

 

 

 

 

мелоксикам

 

99

 

20

Почками 50% и желчью 50%

 

 

 

 

 

(5% неизмененного препа@

 

 

 

 

 

рата)

Коксибы:

 

 

 

 

 

целекоксиб

 

97

2—3

8—12

Почками 1% (в неизме@

 

 

 

 

 

ненном виде) и желчью

 

 

 

 

 

(в виде неактивных мета@

 

 

 

 

 

болитов)

 

 

 

 

 

 

Переносимость, побочные эффекты

При приеме НПВС чаще всего наблюда ются побочные действия со стороны ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, из жога, анорексия, эрозивно язвенные по ражения слизистой оболочки, при дли тельном приеме — желудочно кишечные

кровотечения. Часто развиваются аллер гические реакции — бронхоспазм, кра пивница, реже — отек Квинке, «аспири новая астма», отек легких и анафилакти ческий шок. Были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса—Джонсона после приема диклофенака и кетопрофе на. Со стороны системы кроветворения встречаются тромбоцитопения, анемия,

57

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 58

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

агранулоцитоз, лейкопения. При приеме фенилуксусной кислоты описаны гипер гликемия и глюкозурия. Реже отмечают ся реакции со стороны ЦНС — наруше ния зрения, концентрации внимания, дез ориентация, депрессия, головная боль, шум в ушах, расстройства сна. При при еме некоторых НПВС, в частности произ водных пропионовой кислоты, наблюда ются нарушения функций почек и пече ни. Повышение АД нередко встречается на фоне приема производных фенилук сусной и пропионовых кислот.

Поскольку все НПВС оказывают раз дражающее и ульцерогенное действие на ЖКТ, во время длительной терапии необ ходимо регулярно производить анализ кала на скрытую кровь. Побочное дейст вие на ЖКТ можно уменьшить за счет ис пользования кишечно растворимых таб леток, приема НПВС после еды, сочета ния с препаратами ПГЕ (мизопростолом), ингибиторами «протонной помпы» или Н2 гистаминоблокаторами, донаторами NO, применения селективных ингибито ров ЦОГ 2.

Селективные ингибиторы ЦОГ 2 отли чаются от остальных НПВС щадящим действием на слизистую оболочку же лудка, что понижает риск возникновения эрозивно язвенных поражений. Однако они, как и другие НПВС, могут провоци ровать приступ бронхиальной астмы. Также могут наблюдаться нарушения функции почек и печени, зрения, концен трации внимания, дезориентация, голо вная боль, шум в ушах, повышение АД, аллергические реакции.

В процессе лечения препаратами сали циловой кислоты для наружного приме нения может наблюдаться усиление вос паления, главным образом за счет раз дражающего эффекта, если мазь сразу назначать в повышенной концентрации. При нанесении мази большой концентра ции с целью отслойки рогового слоя эпи дермиса в процессе лечения эпидермофи тии стоп (особенно дисгидротической) возможно обострение процесса и появле ние вторичных высыпаний. При всасыва нии больших количеств салициловой кис лоты существует опасность интоксика

ции, особенно у детей. Клинически это проявляется признаками, характерными при передозировках салицилатами: шум в ушах, головокружение, потливость, ос лабление слуха. В тяжелых случаях мо гут развиваться судороги, геморрагиче ский синдром, угнетение дыхания, нару шения функций печени и почек.

Диметилсульфоксид часто вызывает эритему, аллергические реакции, кон тактный дерматит, сухость кожи, жже ние и зуд.

При передозировке НПВС наблюдают ся головокружение, спутанность созна ния, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, желудочно кишечные кровотечения, ги первентиляция, расстройства функций печени и почек, судороги. Необходимо срочное промывание желудка, введение активированного угля, симптоматическая терапия, направленная на понижение АД, устранение нарушений функции почек, купирование судорог. Форсированный диурез и гемодиализ в большинстве слу чаев не эффективны.

Противопоказания

Противопоказанием для приема боль шинства НПВС являются язвенная бо лезнь желудка и 12 перстной кишки, вос палительные заболевания ЖКТ, тяжелые заболевания печени и почек, угнетение костно мозгового кроветворения (гипопла стическая анемия, тромбоцитопения, лей копения), геморрагический диатез, при ступы бронхиальной астмы в анамнезе, связанные с приемом НПВС, гиперчувст вительность, а также портальная гипер тензия, артериальная гипертония, тяже лая сердечная недостаточность, заболева ния зрительного нерва, скотома, амблио пия, беременность и кормление грудью.

Препараты, содержащие салициловую кислоту, не рекомендуется применять при индивидуальной непереносимости, нарушении функции почек, при пони женной свертываемости крови, геморра гическом диатезе, анемии, язвенной бо лезни желудка и 12 перстной кишки, при беременности.

58

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 59

Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства

Так как диметилсульфоксид, применя емый наружно, хорошо проникает в сис темный кровоток, помимо индивидуаль ной непереносимости препарата противо показаниями для его применения явля ются почечная недостаточность, ишемия головного мозга, ишемическая болезнь сердца, выраженный атеросклероз, глау кома, катаракта, беременность и кормле ние грудью.

Предостережения

Во избежание отравления, которое может закончиться летально, не следует нано сить на большие поверхности кожи мази с содержанием более 1—2% салициловой кислоты. Детям даже в этой концентра ции мазь должна применяться только на ограниченных участках тела. С большой осторожностью следует назначать препа раты, содержащие салициловую кислоту, больным с повышенной чувствительнос тью к пенициллину и пациентам, страда ющим бронхиальной астмой.

НПВС не рекомендуется применять при беременности и кормлении грудью. У па циентов с тяжелой печеночной патологией необходимо контролировать уровень би лирубина, трансаминаз; у больных с забо леваниями почек — анализы мочи и кли ренс эндогенного креатинина; у лиц с арте риальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью требуется ежедневный контроль диуреза, массы те ла, АД. При появлении нарушений зрения необходимо уменьшить дозу или отменить препарат. В период лечения следует огра ничить прием спиртных напитков.

Взаимодействия

НПВС увеличивают токсичность мето трексата и препаратов лития, повышают риск геморрагических осложнений при совместном применении с антикоагулян тами, усиливают эффект оральных проти водиабетических препаратов и алкоголя.

НПВС — производные пропионовой кислоты — снижают антигипертензив

ную активность ингибиторов АПФ, на трийуретическую — фуросемида и гипо тиазида, усиливают эффект ГКС, ослаб ляют действие спиронолактона, перифе рических вазодилататоров, некоторые НПВС (напроксен) несовместимы с пре паратами, содержащими эрготамин и его производные.

НПВС — производные фенилуксусной

ииндолуксусной кислоты — повышают концентрацию в крови дигоксина, умень шают эффект диуретиков, повышают концентрацию хинолонов, увеличивают токсичность циклоспорина, повышают риск гиперкалиемии на фоне приема ка лийсберегающих диуретиков, вероят ность развития побочных эффектов глю кокортикоидов, ослабляют антигипертен зивное действие β адреноблокаторов и других гипотензивных средств.

Эффект НПВС — производных антра ниловой кислоты — усиливают анальгин

исалицилаты; тиамин, пиридоксина гид рохлорид, барбитураты, производные фенотиазина, наркотические анальгети ки, кофеин, фенацетин, димедрол потен цируют анальгезию.

НПВС — производные энолиевой кис лоты, как и некоторые другие НПВС, мо гут усиливать гематологическую токсич ность метотрексата. Есть информация, что мелоксикам снижает активность пе роральных контрацептивов.

Целекоксиб уменьшает активность ин гибиторов АПФ, фуросемида и гипотиа зида. Антациды снижают степень всасы вания препарата на 10%. При назначении его совместно с варфарином повышается риск возникновения кровотечений.

Салицилаты и мелоксикам усиливают действие антикоагулянтов, антиагреган тов, фибринолитиков. Салицилаты уси ливают побочные эффекты минералокор тикоидов, глюкокортикоидов, эстрогенов, гепато и нефротоксических препаратов, снижают эффективность гипотензивных

имочегонных средств.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию НПВС.

Салициловая кислота в наружных ле карственных формах повышает способ ность других ЛС, в частности глюкокор

59

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 60

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

тикоидов, проникать через кожу. На

2.

Машковский М.Д. Лекарственные сред

этом основании ее добавляют в некото

 

ства. В 2 т. М.: Медицина, 1993; 1 с.

рые мази, содержащие ГКС.

3.

Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма

 

 

 

котерапия в дерматологии. Алматы:

Литература

 

 

Казахстан, 1994; 142—157.

4.

Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогене

1. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми

 

тическая терапия ревматических за

 

болеваний. М.: Медицина, 1985.

ров А.А. Современная наружная тера

5.

Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож

пия дерматозов. М.: ООО «Губернская

 

ные и венерические болезни. М.: Медици

медицина», 2001.

 

на, 1999; 142—180.

60

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 61

Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства

Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства

Производные 4 аминохинолина . . . . . . .62 Соли золота . . . . . . . . . . . . .66 Производные 5 аминосалициловой кислоты . . . . . . . . . . . . . . . . .69 Препараты других групп . . . . . . . . . . . .72

Медленно действующие противовоспалительные средства (МДПВС, длительно действующие ПВС, ба зисные, патогенетические ПВС, модифицирующие болезнь, «малые» иммунодепрессанты) характеризу ются медленным началом терапевтического действия с продолжительным латентным периодом, но с сохра нением эффекта в течение длительного времени.

МДПВС приводят к более глубокому подавлению проявлений иммунопатологического воспалительного процесса по сравнению с НПВС и ГКС. Однако они не оказывают влияния на острые воспалительные реак ции.

К МДПВС можно условно отнести препараты раз ных групп с различным механизмом действия: произ водные 4 аминохинолина, соли золота, производные 5 аминосалициловой кислоты, пеницилламин.

В широком смысле слова к МДПВС относятся также иммунодепрессанты (цитостатики) и иммуномодуля торы. Они рассматриваются в отдельных главах.

61

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 62

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Производные 4)аминохинолина

Указатель описаний ЛС

Гидроксихлорохин . . . . . . . .648 Хлорохин . . . . . . . . . . . . . . . .776

К производным 4 аминохинолина относятся хлорохин и гидроксихлорохин, первоначально предложенные и применяющиеся в качестве противомалярийных средств. В течение полувека препараты этой группы используются и для лечения внутренних болезней, особенно в ревматологии и нефрологии. Они нашли применение также при некоторых хронических кож ных заболеваниях.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В основе противовоспалительного действия аминохино линов лежит иммунодепрессивный, в т.ч. цитостатиче ский, эффект. Важным механизмом противовоспали тельного действия этих препаратов являются также вызываемые ими стабилизация клеточных мембран и мембран лизосом и торможение высвобождения лизо сомальных ферментов. В наибольшей степени хлорохин

игидроксихлорохин подавляют III (пролиферативную, клеточную) и I (альтеративную) фазы воспаления.

Цитотоксический и, следовательно, иммунодепрес сивный эффект аминохинолинов связан с нарушением ими обмена нуклеиновых кислот. Хлорохин и гидро ксихлорохин активно связываются с ДНК и РНК, нару шая их метаболизм и приводя к гибели клеток. Эти пре параты тормозят продукцию цитокинов. В частности, снижение высвобождения ключевого монокина интер лейкина ИЛ 1 моноцитами приводит к уменьшению продукции медиаторов воспаления, в т.ч. простагланди

на Е2. Снижение высвобождения некоторых лимфоки нов ведет к уменьшению синтеза антител, препятствует возникновению клона сенсибилизированных лимфоци тов, активации Т киллеров и системы комплемента. Аминохинолины подавляют экспрессию рецепторов ма крофагов к ИЛ 2, вызывают замедление хемотаксиса нейтрофилов и фагоцитоза. Эти препараты обладают антиоксидантным действием, ингибируют фосфолипа зу, тормозят перекисное окисление липидов, связывают

иуменьшают образование супероксидных кислородных радикалов, снижают активность коллагеназы, протеа зы, гидролазы, НАДФ цитохром С редуктазы. Они уг нетают адгезию и агрегацию тромбоцитов и внутрика пилярную агрегацию эритроцитов. Есть сообщения о фотопротективном, радиопротекторном, противовирус ном, гиполипидемическом эффектах аминохинолинов.

62

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 63

Глава 5. Медленно действующие противовоспалительные средства

Кроме того, они оказывают антиарит мическое действие за счет снижения воз будимости миокарда и противопротозой ное действие в отношении эритроцитар ных форм всех видов плазмодиев, ткане вых форм дизентерийной амебы.

Препараты этой группы характеризу ются очень медленным началом терапев тического действия — в течение 2— 12 нед. Максимальный эффект появляет ся лишь через 2—10 мес непрерывного лечения.

Фармакокинетика

Хлорохин и гидроксихлорохин хорошо

всасываются из ЖКТ. Максимальная концентрация хлорохина в плазме крови достигается через 2—6 ч, гидроксихлоро хина — через 1—2 ч. Стационарная кон центрация устанавливается через 7— 10 дней регулярного приема. Хлорохин связывается с белками на 55%. Препара ты накапливаются в печени, селезенке, почках, легких, ЦНС, эритроцитах, лей коцитах, меланинсодержащих клетках кожи и глаз. Проникают через ГЭБ, пла центу и в материнское молоко. Т1/2 хлоро хина равен 3—6 сут, гидроксихлорохи на — 120 ч. Период полувыведения из тканей составляет 30—60 сут. Гидрокси хлорохин подвергается биотрансформа ции в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Хлорохин ме таболизируется на 25%. Около 70% хлоро хина и 25% гидроксихлорохина экскрети руются с мочой в неизмененном виде. При нарушении функции почек препараты задерживаются в организме.

дермия, узловатая эритема, фотодерма тоз и отдельные случаи поздней кожной порфирии. Имеются данные о лечении внутрикожными инъекциями хлорохина дискоидной красной волчанки, келоид ных рубцов, псориаза. При псориатиче ской артропатии хлорохин и гидроксих лорохин часто неэффективны и могут вы звать обострение кожного процесса.

Кроме того, аминохинолины использу ются для лечения ревматоидного артри та средней степени тяжести, ювенильно го ревматоидного артрита, затяжной, вя лотекущей и непрерывно рецидивиру ющей форм ревматизма, стертой формы хореи, системной красной волчанки по дострого течения с преобладанием кож но суставного синдрома, системной скле родермии, дерматомиозита, аллергиче ских миокардитов, саркоидоза, амилои доза, гематурической и смешанной форм гломерулонефрита, а также малярии и внекишечного амебиаза, экстрасистолии и пароксизмальной формы мерцатель ной аритмии.

Гидроксихлорохин по эффективности не отличается от хлорохина, но несколько менее токсичен.

При заболеваниях, вызванных повы шенной чувствительностью к солнечному облучению, лечение проводят в периоды максимальной инсоляции.

В связи с медленным развитием тера певтического действия требуется много месячный (иногда в течение нескольких лет) прием препаратов. Короткие курсы лечения аминохинолинами нерациональ ны. Однако при отсутствии эффекта от применения аминохинолинов через 9 мес рекомендуется назначить другие препа раты (соли золота или пеницилламин).

Место в терапии

Главным общим показанием к назначе нию МДПВС является наличие хрониче ского аллергического воспаления, устой чивого к терапии другими ПВС.

Показаниями для применения амино хинолинов в дерматологии являются красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, ограниченная склеро

Переносимость, побочные эффекты

Несмотря на длительность лечения ами нохинолинами, переносимость их являет ся хорошей. Побочные эффекты обычно нетяжелые и встречаются нечасто, они полностью обратимы при своевременном снижении дозы или отмене препаратов.

63

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 64

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Наиболее серьезными осложнениями являются сравнительно редко встреча ющиеся изменения со стороны глаз. Они развиваются почти исключительно у больных, получающих высокие дозы хлорохина (более 300 мг/сут) или гидро ксихлорохина (более 500 мг/сут). При этом большее значение имеет суточная, а не курсовая доза (длительность приме нения). Так, среди больных, получающих хлорохин по 500 мг/сут в течение 2 лет, глазные осложнения встречаются гораз до чаще, чем среди пациентов, получав ших этот препарат в дозе 250 мг/сут в те чение 5 лет. Наблюдается отложение аминохинолинов в роговице и ее помут нение, исчезающее в течение нескольких месяцев после их отмены. Отложение препаратов в сетчатке с развитием рети нопатии (вследствие связывания хлоро хина с меланином глаза) может вызвать необратимую потерю зрения. Ранними признаками хлорохиновой ретинопатии являются макулярный отек, увеличение гранулярности, потеря фовеального ре флекса, снижение остроты зрения, нару шение аккомодации, сужение полей зре ния, фотофобия. С целью профилактики глазных осложнений больные в процессе аминохинолиновой терапии должны кон сультироваться окулистом 1 раз в 3— 6 мес. Рекомендуется ношение солнцеза щитных очков. При появлении офталь мологических симптомов керато или ре тинопатии либо жалоб, связанных с на рушением зрения, препарат отменяют и назначают аммония хлорид. При исполь зовании гидроксихлорохина поражение глаз встречается реже.

Кроме того, возможны следующие по бочные эффекты.

Со стороны пищеварительной систе мы: тошнота, рвота, боли в животе, ано рексия, снижение желудочной секре ции соляной кислоты и пепсина.

Со стороны ЦНС: головная боль, голо вокружение, слабость, беспокойство, раздражительность, нарушение сна, возбуждение, атаксия, нистагм, психо зы, судорожные припадки.

Со стороны органа слуха: в редких слу чаях — шум в ушах, тугоухость.

Со стороны сердца: признаки умеренно выраженной дистрофии миокарда (не большое уменьшение зубца Т и интер вала S T на ЭКГ), снижение АД.

Со стороны системы кроветворения: при лечении хлорохином могут раз виться умеренно выраженные лейкопе ния, гранулоцитопения, тромбоцитопе ния и анемия, для профилактики или при возникновении которых назначает ся метилурацил.

Со стороны кожи и ее придатков: де пигментация (поседение) волос, алопе ция, сыпь, зуд, изменение окраски ко жи, дерматит, фотосенсибилизация.

Другие эффекты: снижение массы тела, миалгия, миастения, нервно мышечная блокада, миопатия (для ее профилакти ки рекомендуются нестероидные анабо лические средства), гемолиз (у больных с дефицитом глюкозо 6 фосфатдегид рогеназы), аллергические реакции.

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний, кроме гиперчувствительности, нет.

Относительные противопоказания: за болевания сетчатки или роговицы, в т.ч. диабетическая ретинопатия, тяжелая печеночная или почечная недостаточ ность, тяжелая артериальная гипертен зия, психозы, эпилепсия, выраженная цитопения (угнетение костно мозгового кроветворения), миокардиодистрофия с нарушением сердечного ритма, хрони ческий алкоголизм, порфиринурия, де фицит глюкозо 6 фосфатдегидрогена зы, беременность.

Предостережения

Применение хлорохина и гидроксихлоро хина при беременности возможно только тогда, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости лечения этими препаратами в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

64

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.

Соседние файлы в предмете Фармакология