Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

цитостатиков с другими ЛС, применяе мыми по другим, нежели рак, показаниям (сопутствующие заболевания, симптома тическое лечение и т.п.). Следует отме тить, что таких нежелательных сочета ний описано немного.

Винкаалкалоиды могут снижать эф фективность противосудорожных пре паратов, в частности фенитоина, а так же противоподагрических средств. Не рекомендуется применение блеомицина одновременно с другими ЛС, облада ющими легочной токсичностью. Не сле дует сочетать проспидия хлорид с дру гими цитостатиками, обладающими не фротоксичностью. Во время лечения винкристином может уменьшаться вса сывание дигоксина.

Эффективность метотрексата может быть снижена при одновременном приеме поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, которая является специфиче ским антидотом для предупреждения и лечения тяжелых побочных эффектов этого препарата. Применение амиодарона у больных, получающих терапию метот рексатом по поводу псориаза, может при вести к изъязвлениям кожи. Описаны случаи возникновения рака кожи у боль ных псориазом или грибовидным мико зом, получавшим лечение метотрексатом в сочетании с ПУФА терапией (метокса лен и УФ облучение). Больные, получа ющие метотрексат на фоне сопутству ющей терапии этретинатом или другими ретиноидами, должны находиться под по стоянным наблюдением из за риска раз вития гепатотоксичности. Риск токсично сти метотрексата увеличивается также при одновременном применении сульфа ниламидов, некоторых антибиотиков (пе нициллин, тетрациклин, хлорамфеникол)

иантикоагулянтов.

При сочетании блеомицина и винблас

тина может развиться феномен Рейно вследствие одновременного изменения эпителия мелких сосудов под влиянием

блеомицина и изменения тонуса сосудов под действием винбластина.

В связи с иммунодепрессивными свойст вами цитостатиков не рекомендуется про водить во время химиотерапии вакцина цию живыми и убитыми вирусами, по скольку она может оказаться неэффек тивной или сопровождаться токсическими явлениями. Проведение вакцинации воз можно спустя несколько месяцев (до 1 го да) после окончания лечения.

Литература

1.Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Хи миотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984; 303 с.

2.Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухо левые антибиотики. М.: Медицина, 1987; 173 с.

3.Гершанович М.Л. Осложнения при хи мио и гормонотерапии злокачествен ных опухолей. М.: Медицина, 1983; 224 с.

4.Гершанович М.Л., Филов В.А., Аки мов М.А., Акимов А.А. Введение в фарма котерапию злокачественных опухолей. СПб.: Сотис, 1999; 143 с.

5.Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокаче ственных опухолей. М.: Медгиз, 1962; 464 с.

6.Химиотерапия опухолевых заболева ний: Краткое руководство. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000; 384 с.

7.Энциклопедия лекарств. Вып. 9. М.:

ООО «РЛС 2002», 2002; 1503 с.

8.Cancer Medicine (3th ed.). Ed. by J.F. Hol land et al. Philadelphia: J.B. Lippincot Company, 1993; 1: 2018 с.

9.New Antimethabolites in Cancer Che motherapy and their Clinical Impact. Guest ed. S.B. Rraye. British J. Cancer, 1998; 78 (3): 40 с.

10.The Pharmacological Basis of The rapeutics. Ed. by A.G. Gilman, L.S. Goodman, A. Gilman. New York: 1980; 1841 p.

Иммунодепрессанты . . . . . .93 Глюкокортикоиды . . . . . .95 Цитостатики . . . . . . . . . . . .97 Фотосенсибилизаторы и иммуносупрессивная

фотохимиотерапия . . . .101 Циклоспорин А и иммуносупрессорные макролидные

антибиотики . . . . . . . . . . .104 Внутривенные иммуноглобулины . . . . .107 Поликлональные антисыворотки и моноклональные

антитела . . . . . . . . . . . . . . .110

Иммуностимуляторы . . . .113 Интерфероны . . . . . . . . . .119 Индукторы интерферонов . . . . . . . . . .123 Другие цитокиновые

иммуностимуляторы . . . .126

Являясь одной из основных тканей, изолирующих ор ганизм от воздействия окружающей среды, кожа на ходится под постоянным многоэтапным контролем иммунной системы. Надзор иммунной системы за ко жей направлен, с одной стороны, на создание допол нительного барьера, обеспечивающего эффективную элиминацию проникающих сквозь кожу чужеродных агентов (микроорганизмы, белки, аллергены, гаптены

идр.), а с другой — на поддержание гомеостаза этой ткани посредством регуляции жизнедеятельности практически всех населяющих ее клеток.

На клеточном уровне контроль иммунной системы за кожей обеспечивается высокой концентрацией как в эпидермисе, так и в собственно дерме антиген представляющих клеток (АПК) — эпителиальные клетки Лангерганса, дермальные дендритные клетки

имакрофаги, существованием популяции постоянно обновляющихся специфических интраэпителиаль ных Т лимфоцитов (клетки, несущие на мембране кожный лимфоцитарный Аг, CLA позитивные лим фоциты), а также наличием в составе дермальных лимфатических фолликулов В лимфоцитов, плаз матических клеток и естественных киллеров. Кроме того, далеко не последнюю роль в функционировании иммунной системы в коже играют и основные кле точные элементы этой ткани. Под действием ряда провоспалительных стимулов кератиноциты, фиб робласты и эндотелиальные клетки способны экс прессировать молекулы главного комплекса гисто совместимости (ГКГС) класса II и участвовать в представлении Аг лимфоцитам. Эти же клетки явля ются источником растворимых регуляторных факто ров (хемокинов и цитокинов), оказывающих сущест венное влияние на миграцию, размножение, созрева ние и функционирование макрофагов и дендритных клеток (ИЛ 1, ИФН), Т и В лимфоцитов (ИЛ 10, трансформирующий фактор роста бета) и т.д.

Таким образом, имеющиеся в литературе данные указывают на тесную взаимосвязь иммунной сис темы и кожи, позволяющую ряду авторов рассмат ривать кожу в качестве «иммунокомпетентного ор гана».

Физиология иммунного ответа в коже

Прежде чем перейти к рассмотрению применяемых в дерматологии иммуно тропных препаратов, необходимо описать основные события, происходящие в про цессе иммунного ответа в коже (рис. 7.1). Как и для большинства других органов и тканей, типичный иммунный ответ в ко же включает 3 этапа, из которых началь ный и конечный проходят непосредствен но в коже, а промежуточный — в регио нарных лимфатических узлах.

Рис. 7.1. Принципиальная схема иммунного ответа

Этап I — процессинг и презентация Аг

Как упоминалось выше, в норме кожа ха рактеризуется высокой концентрацией клеток Лангерганса и других профессио нальных АПК. Эти клетки постоянно «фильтруют» внеклеточную жидкость, захватывают проникающие через эпите лиальный барьер чужеродные Аг, внут риклеточно расщепляют их до коротких пептидов (процессинг Аг) и представляют в комплексе с молекулами ГКГС класса II

на своей поверхности (презентация Аг). Процессинг и презентация Аг сопровож даются активацией АПК, которая, в свою очередь, приводит к 2 важнейшим собы тиям в развитии воспаления и иммунного ответа в коже.

Во первых, АПК начинают активно се кретировать ряд регуляторных факто ров, и в частности ИЛ 1. Этот цитокин иг рает центральную роль в патогенезе вос палительного ответа в коже. ИЛ 1 спосо бен активировать хемотаксис нейтрофи лов, индуцировать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, сти мулировать продукцию белков острой фазы и оксида азота, вызывать актива цию покоящихся лимфоцитов и т.д. Кроме того, на системном уровне ИЛ 1 является одним из основных эндогенных пирогенов.

Второе событие — активная миграция нагруженных Аг АПК из кожи в направ лении лимфатических сосудов, откуда они попадают в ближайший лимфатиче ский узел.

Этап II — формирование популяции Аг специфических эффекторов

В паракортикальной зоне лимфатичес ких узлов АПК вступают в прямой контакт с Т лимфоцитами хелперами (Тх0 клетки). Этот контакт обеспечива ется большой группой рецепторов (молекулы адгезии), но главное значе ние для развития иммунного ответа со стороны АПК имеют молекулы ГКГС класса II, а со стороны Т лимфоцитов— Т клеточный рецептор (CD3). Молеку лы ГКГС класса II взаимодействуют с молекулами CD4 Т клеток, тогда как Т клеточный рецептор связывается с процессированными пептидами Аг. В результате контактного взаимодейст вия происходит передача Аг от АПК Тх0 клеткам, которые активируются и дифференцируются или в Тх1 , или в Тх2 клетки. Эти две популяции Т лим фоцитов отличаются по спектру секре тируемых цитокинов и за счет этого способны направлять дальнейшее тече ние иммунного ответа по 1 из 2 возмож ных путей: клеточному (Тх1 зависимый) или гуморальному (Тх2 зависимый).

Тх1 продуцируют 2 важнейших цито кина, регулирующих развитие клеточно го иммунного ответа — ИЛ 2 и интерфе рон гамма (ИФН γ). ИЛ 2, являясь ауто кринным фактором, вызывает размноже ние Т лимфоцитов и дифференцировку их в клетки эффекторы (Тэ). В качестве Тэ могут выступать 2 вида клеток: CD8+ Т лимфоциты и CD4+ клетки, известные

как ТГЗТ.

Второй цитокин, секретируемый Тх1, ИФН γ можно считать не только регуля торным, но и эффекторным. Помимо под держания популяции Тх1 и подавления активности Тх2, он обладает широким спектром эффектов, большинство из кото рых прямо направлено на элиминацию Аг.

Выделяют следующие разновидности иммунорегуляторной и эффекторной ак тивности ИФН γ:

Прямое противовирусное действие:

—подавление проникновения вирусов в клетку;

—блокада репликации вирусной мРНК;

—ингибирование сборки вирусных ча стиц.

Антибактериальная активность:

—прямое угнетение колониеобразова ния грампозитивных и грамнегатив ных бактерий;

—активация макрофагов (ускорение захвата, киллинга и переваривания бактерий).

Противоопухолевая активность:

—прямое угнетение пролиферации опухолевых клеток;

—индукция дифференцировки и ре версия опухолевого фенотипа;

—ингибиция ангиогенеза;

—активация цитотоксичности естест венными киллерами и Тэ;

—усиление экспрессии молекул ГКГС (распознавание чужеродности опу холевых клеток).

Иммуномодулирующая активность:

—усиление пролиферации, дифферен цировки и функционирования Тх1 и Тэ;

—подавление Тх2, пролиферации, дифференцировки В лимфоцитов и синтеза IgE;

—активация макрофагов и естествен ных киллеров;

—потенциирование действия провос палительных цитокинов.

Радиопротективное действие:

—цитокины, секретируемые Тх2 (ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6), регулируют все этапы развития и функциони рования В лимфоцитов и, таким об разом, обеспечивают контроль гу морального иммунного ответа. Каж дый из упомянутых интерлейкинов помимо стимуляции пролиферации или дифференцировки В клеток обладает определенной специфич ностью действия. Под влиянием ИЛ 4 стимулируется в основном синтез Ig класса E, а также угнета ется дифференцировка Тх0 в на правлении Тх1 и ускоряется созре вание тучных клеток. ИЛ 5 пре имущественно стимулирует синтез Ig класса А и индуцирует пролифе рацию и дифференцировку эозино филов. Для ИЛ 6 характерно учас тие в воспалительной реакции.

Этап III — эффекторная фаза иммунного ответа — элиминация Аг

Накопившиеся в лимфатических узлах клоны Тх1 зависимых Тэ (CD8 пози тивные клетки и/или ТГЗТ) проникают в капилляры и с током крови распределя ются по вторичным органам иммунной системы (лимфатические узлы, селезен ка, неинкапсулированные лимфатиче ские фолликулы) и по нелимфоидным тканям. Там эти клетки могут осуществ лять лизис вирус инфицированных и опухолевых клеток (обе популяции экс прессируют измененные молекулы ГКГС класса I), через активацию эози нофилов и макрофагов могут участво вать в реакциях гиперчувствительности замедленного типа и продуцировать т.н. эффекторные цитокины (ФНО, лимфо токсины).

Так же, как и в случае с Тэ, зрелые В лимфоциты (Тх2 ответ) расселяются по тканям и продуцируют Аг специфиче ские Ig, относящиеся к классам M, A, G, Е и D. Эффекторные реакции с участием

этих молекул подразделяются на 2 вида и зависят от характера Аг. Растворимые Аг связываются с Ig в экстрацеллюлярной жидкости с образованием иммунных ком плексов, которые поглощаются макрофа гами и расщепляются внутриклеточно. Для удаления Аг, ассоциированных с мембраной клетки, необходимо подклю чение каскада активации комплемента, который заканчивается формированием мембрано атакующего комплекса и лизи сом мишени.

После элиминации Аг в течение несколь ких недель более 90% Тх1 и Тх2, так же как и клетки эффекторы, погибают в резуль тате апоптоза, а оставшиеся Т лимфоциты (клетки памяти) являются длительно жи вущими и играют ключевую роль при по вторном попадании Аг в организм.

В заключение следует отметить, что представленное описание иммунного от вета во многом является идеализирован ным. На практике в большинстве случаев имеет место смешанный иммунный от вет, протекающий с преимуществом того или иного пути. Среди причин, приводя щих к наложению клеточного и гумо рального ответа, можно выделить 2 ос новные.

Во первых, попадающий в организм чу жеродный материал (вирусы, бактерии, внутриклеточные патогены), как прави ло, характеризуется полиантигенностью, т.е. несет не один, а несколько антигенных детерминант. Одна часть из них может ин дуцировать клеточный иммунный ответ (антигены клеточной стенки бактерий), тогда как другая — гуморальный (токси ны и продукты жизнедеятельности).

Во вторых, длительное (хроническое) поступление в организм антигенов (даже в форме моноантигена) и их персистиро вание могут приводить к переключению иммунного ответа с одного пути на другой. Например, в случае вирусной инфекции в стадии внутриклеточного развития виру са иммунный ответ будет протекать пре имущественно по клеточному пути, а при высвобождении вируса и выходе его во внеклеточное пространство очень высока вероятность подключения гуморального пути.

Иммунопатология:

связь нарушений в иммунной системе с дерматологическими заболеваниями

Бурное развитие иммунологии в послед ние десятилетия позволило выявить клю чевую роль иммунологических нарушений в патогенезе ряда заболеваний, ранее тра диционно рассматриваемых как кожные (табл. 7.1 и 7.2). Необходимо отметить, что такие заболевания характеризуются хро низацией и тяжелым течением, часто ре зистентны к обычной симптоматической терапии и имеют высокий риск развития осложнений вплоть до гибели пациента.

По направленности изменений все про исходящие в иммунной системе наруше ния можно разделить на 3 группы: гипе рергические состояния (иммуноагрессия), гипергические состояния (иммунодефи циты) и дисбаланс (сочетание первого и второго типов).

Иммунологическая агрессия

К гиперергическим состояниям, более известным среди специалистов как им мунологическая агрессия, относятся ал лергические и аутоиммунные заболева ния, а также псориаз и ряд иммуноак тивных опухолей.

Аллергические заболевания, протека ющие по механизму гиперчувствитель ности немедленного типа, характеризу ются иммунным ответом, развивающим ся по Тх2 пути, гиперпродукцией ИЛ 4 и преимущественной дифференцировкой В клеток в сторону IgE продуцирующих клонов. В дерматологии наиболее яркими примерами такого рода патологий могут быть атопический дерматит и другие ал лергодерматозы. К дерматологическим заболеваниям, имеющим в патогенезе ал лергический компонент, относится также контактный дерматит, протекающий по механизму гиперчувствительности за медленного типа.

Аутоиммунные процессы с локализаци ей в коже характеризуются широким спектром как специфических для этой ткани, так и системных заболеваний с множественными поражениями органов и тканей. В основе патогенеза различных

Ответ по принципу гипер чувствительности замедленного типа с вовлечением макрофагов и эозинофилов

видов пузырчатки (обыкновенная, лис товидная, лекарственно индуцированная, паранеопластическая и т.д.) и аутоим мунных субэпидермальных заболеваний

(пемфигоид, эпидермолитическая пузыр чатая водянка, линейная IgА болезнь и т.д.) лежит развитие иммунного ответа против десмосомальных белков, в норме

обеспечивающих плотные контакты меж ду кератиноцитами, или против компо нентов базальной мембраны. В случае ревматоидных заболеваний с преимуще ственной локализацией иммуновоспали тельного процесса в коже (острая и хро ническая кожная красная волчанка, скле родермия, дерматомиозит и т.д.) также выявляется аутоиммунная агрессия, ко

торая развивается или по гуморальному, или по клеточному типу (табл. 7.1).

Патогенез псориаза и кожных лимфом в меньшей степени связан с иммунным ответом на какой либо Аг и, скорее, мо жет рассматриваться как нарушение ре гуляции функционирования иммунной системы в коже. В первом случае ключе вым событием в патогенезе является ги

Кокковые пиодермии (стафило , стрепто и гонококковые)

Глюкокортикоиды . . . . . .95 Цитостатики . . . . . . . . . . . .97 Фотосенсибилизаторы и иммуносупрессивная

фотохимиотерапия . . . .101 Циклоспорин А и иммуносупрессорные макролидные

антибиотики . . . . . . . . . . .104 Внутривенные иммуноглобулины . . . . .107 Поликлональные антисыворотки и моноклональные

антитела . . . . . . . . . . . . . . .110

Традиционно иммунодепрессанты (иммуносупрессо ры) классифицируются на подгруппы по химическому строению (см. ниже). В соответствии с этой классифика цией выделяют: глюкокортикоиды, иммуносупрессор ные цитостатики, фотосенсибилизаторы в комбинации с УФ облучением (ПУФА терапия), циклоспорин А и ма кролидные антибиотики, препараты, содержащие анти тела, а также антагонисты рецепторов цитокинов.