Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

Со стороны сердечно сосудистой сис темы: в 46% случаев — снижение АД, стенокардия, аритмия, изменения ЭКГ.

Со стороны системы крови: у боль шинства пациентов, получающих ам фотерицин В в течение 2 нед, развива ется анемия, лейкопения и угнетение фагоцитирующей функции нейтро филов (препарат оказывает неспеци фическое действие на гранулоциты), иногда тромбоцитопения (необходим анализ крови 1 р/нед).

Аллергические реакции: у 1—2% боль ных — сыпь, зуд.

Местные нежелательные эффекты: боль при инъекции, тромбофлебит (ре комендуется профилактическое введе ние гепарина).

Другие эффекты: лихорадка и озноб (отмечаются в 50—80% случаев, в связи

Со стороны системы крови: лейкопе ния, гранулоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль гемограммы), реже лейкоцитоз, эозинофилия.

Со стороны кожи: фотодерматоз.

Аллергические реакции: макулопапу лезная или уртикарная сыпь, зуд, ангио невротический отек, волчаночно подоб ный синдром, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Другие эффекты: кандидоз полости рта, антабусоподобные реакции.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием являет ся гиперчувствительность. (Данные о пе рекрестной аллергии в группе полиенов отсутствуют, у гризеофульвина возможна

НПВС), мышечно суставные боли, сни жение массы тела.

Амфотерицин В липосомальный в ост рых тестах в 50 раз менее токсичен, чем дезоксихолат амфотерицина В. Он мини мально взаимодействует с клетками мак роорганизма, лучше переносится больны ми и реже вызывает лихорадку и озноб (18% случаев), гипотензию (13% случаев), анемию, гипокалиемию (10—32% случаев) и нефротоксические эффекты (0—19% случаев). Аллергические реакции наблю даются в 0,6—1% случаев. В клинических исследованиях побочные эффекты при ис пользовании липосомального амфотерици на В отмечались у 48—50% больных против 90% у пациентов, получавших обычную ле карственную форму этого антибиотика.

Гризеофульвин токсичен и часто вызы вает побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной систе мы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, тяжесть в желудке, боли в животе, повышение активности транс аминаз, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, ус талость, дезориентация, нарушение ко ординации, парестезии, перифериче ские невриты.

ми.) Леворин противопоказан при тяже лых заболеваниях печени, язвенной бо лезни желудка и 12 перстной кишки, бе ременности. Микогептин противопоказан при нарушении функции печени или по чек, острых желудочно кишечных забо леваниях негрибковой этиологии, язвенной болезни желудка и 12 перстной кишки, беременности, кормлении грудью. От носительными противопоказаниями к на значению амфотерицина В являются по чечная или печеночная недостаточность, гломерулонефрит, амилоидоз, активный гепатит, цирроз печени, угнетение костно мозгового кроветворения, сахарный диа бет. Гризеофульвин противопоказан при выраженной лейкопении, системных за болеваниях крови, злокачественных ново образованиях, порфирии, системной крас ной волчанке, нарушениях мозгового кро вообращения, почечно печеночной недо статочности, беременности, кормлении грудью и детям до 1 года.

Предостережения

При использовании амфотерицина В на всех стадиях беременности, а также при кормлении грудью неблагоприятных эф фектов не описано. Гризеофульвин обла

дает эмбриотоксическим и тератогенным эффектом.

Улюдей пожилого возраста, пациентов

сзаболеваниями печени или почек риск токсических эффектов амфотерицина В и гризеофульвина повышен. Амфотерици на В разводится в 5% р ре глюкозы, что следует учитывать у больных сахарным диабетом.

При лечении гризеофульвином нельзя употреблять алкоголь и подвергаться солнечному облучению. Гризеофульвин не следует назначать амбулаторно води телям всех видов транспорта и лицам, за нятым на высотных работах.

Взаимодействия

Амфотерицин В (стандартный и липосо мальный) фармацевтически несовместим с солевыми р рами и гепарином. При со четании амфотерицина В с миконазолом или кетоконазолом отмечается антаго низм, с флуцитозтном — синергизм про тивогрибкового действия. При одновре менном применении амфотерицина В с рифампицином, тетрациклинами или ни трофуранами противогрибковое дейст вие усиливается, с миелотоксичными препаратами — возрастает риск разви

тия анемии и лейкопении, с нефроток сичными ЛС (аминогликозидами, циклос порином и др.) — повышается вероят ность тяжелого нарушения функции по чек, с антикоагулянтами — возрастает риск геморрагий, с теофиллином и суль фаниламидами — удлиняется их Т1/2, с диуретиками и глюкокортикоидами — усиливается выраженность гипокалие мии и гипомагниемии, что приводит к по вышению токсичности сердечных глико зидов и курареподобных миорелаксан тов. Ингибиторы микросомального окис ления в печени (в т.ч. циметидин, НПВС, антидепрессанты) замедляют биотранс формацию, повышают концентрацию в крови и токсичность амфотерицина В. Гризеофульвин является индуктором микросомальных ферментов печени, по этому ускоряет метаболизм и ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, те офиллина, циклоспорина, пероральных противодиабетических препаратов, эст рогеносодержащих оральных контрацеп тивов, потенцирует действие алкоголя. Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карба мазепин, рифампицин и др.) могут уско рять биотрансформацию амфотерицина В и гризеофульвина и ослаблять их про тивогрибковый эффект.

Указатель описаний ЛС

Бифоназол . . . . . . . . . . . . . .638 Бутоконазол Вориконазол Димазол**

Изоконазол . . . . . . . . . . . . . .662 Итраконазол . . . . . . . . . . . . .675 Орунит . . . . . . . . . . . . . . . . .724 Румикоз . . . . . . . . . . . . . . . .743 Кетоконазол . . . . . . . . . . . . .678 Клотримазол . . . . . . . . . . . . .685 Кандид . . . . . . . . . . . . . . . .677 Кандид В6 . . . . . . . . . . . . . .677

Миконазол

Оксиконазол

Сульконазол*

Тероконазол*

Тиоконазол**

Фентиконазол* Флуконазол . . . . . . . . . . . . . .770

Медофлюкон . . . . . . . . . . .703 Фторконазол* Эконазол

Азолы включают синтетические антимикотики для системного и местного применения. Они подразделя ются на имидазолы 3 поколений и триазолы (см. клас сификацию «Противогрибковые антибиотики»). Имидазолы имеют в химической структуре 1 пяти членный гетероцикл. К имидазолам I поколения отно сятся препараты для местного применения 2— 3 р/день в течение 2—6 нед (клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), к имидазолам II поколения — препараты для местного применения 1—3 р/день в течение 3—14 дней (эконазол, тиокона зол, бутоконазол, фентиконазол), к имидазолам III по коления — препараты как для местного (оксиконазол, сульконазол), так и для системного применения (кето коназол) 1 р/день. Триазолы содержат 1 пятичленный гетероцикл с 3 атомами азота и предназначены для си стемного (флуконазол, итраконазол, вориконазол) или местного (терконазол, фторконазол) применения.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Азолы обладают фунгистатическим эффектом. Они подавляют синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметилэргостатрие нола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р450 реакции С14 α диметиляции (рис. 9.1). Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферменту, катализирующему синтез эргостерина у грибков, чем к ферменту, катализирующему синтез холестерина у человека, селективность действия три азолов на грибковые клетки значительно выше (для флуконазола — в 10 000 раз), чем на клетки млекопи тающих. Наибольшей избирательностью обладает флуконазол. При очень высоких концентрациях азо лов, редко достигаемых при лечении системными пре паратами, тяжелые повреждения мембраны приводят к фунгицидному эффекту. В фунгицидных концентра циях (при местном применении) азолы взаимодейст вуют с митохондриальными и пероксидазными фер ментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что ведет к гибели грибковой клетки, находя щейся на стадии пролиферации.

Итраконазол после вориконазола имеет самый ши рокий спектр действия среди всех пероральных анти

микотиков. Он принципиально отличает ся от других азолов (за исключением во риконазола) наличием активности в от ношении плесневых грибов Aspergillus spp. (МПК 0,5—10 мкг/мл). К интракона золу также чувствительны основные воз будители кандидоза (C. аlbicans, C. lusita niae, C. parapsilosis, С. tropicalis) (МПК 0,1—5 мкг/мл), дерматофитий (Epider mophyton spp., Trichophyton spp., Micro sporum spp.) (МПК 0,1—1 мкг/мл), разно цветного, или отрубевидного, лишая

(Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкож ных микозов (Sporotrix schensckii), глу боких микозов (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum), а также Cladosporium carrionii, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Fonsecaea spp., Penicillium marneffei. К нему часто рези стентны С. krusei и C. glabrata. Возможна перекрестная резистентность ко всем азолам. Высокочувствительными к итра коназолу считаются штаммы Candida spp., имеющие МПК до 0,125 мкг/мл, штаммами с промежуточной чувстви тельностью — МПК 0,25—0,5 мкг/мл, ус тойчивыми — МПК выше 1 мкг/мл.

Вориконазол имеет спектр действия, сходный с таковым у итраконазола, но от личается наличием высокой активности в отношении С. krusei и C. glabrata, большей эффективностью против Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.

Флуконазол оказывает фунгистатиче ское действие в отношении Candida аlbi cans, ряда штаммов Candida nonаlbicans (C. guilliermondii, С. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (МПК около 1 мкг/мл), дерматофитов (Micro sporum spp., Trichophyton spp.) (МПК бо лее 5 мкг/мл), разноцветного, или отрубе видного, лишая (Malassezia furfur, или

Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbicu lare), а также возбудителей глубоких ми козов (Cryptococcus neoformans, Coc cidiodes immitis, Pseudallescheria boydii). Менее чувствительны Blastomyces der matitidis, Histoplasma capsulatum, Para coccidiodes brasiliensis, Sporotrix schen

sckii. Aspergillus spp. и С. krusei обладают природной устойчивостью к флуконазолу. Большинство штаммов C. glabrata, C. lusi taniae, C. parapsilosis, С. tropicalis также резистентны к препарату. Изредка у больных СПИДом, получающих длитель ную терапию, наблюдается приобретенная устойчивость Cryptococcus neoformans. Активность флуконазола в отношении плесневых грибов меньше, чем в отноше нии дрожжевых. Высокочувствительны ми к флуконазолу считаются штаммы, имеющие МПК до 8 мкг/материал; штам мами с промежуточной чувствительнос тью — МПК 16—32 мкг/материал; устой чивыми — МПК 32—64 кг/мл и выше.

Кетоконазол по спектру действия бли зок к итраконазолу, но не влияет на ас пергиллы. МПК кетоконазола в отноше нии дерматофитов составляет 0,1— 0,2 мкг/мл, для Candida аlbicans —

0,5 мкг/мл. Для Candida spp. под чувстви тельностью к кетоконазолу подразумева ют МПК менее 8 мкг/мл, под устойчивос тью — превышающие 16 мкг/мл. Многие плесневые грибы — возбудители недер матофитного онихомикоза — устойчивы к кетоконазолу. Изредка встречаются штаммы Candida аlbicans, устойчивые к кетоконазолу. Препарат умеренно акти вен в отношении стафилококков и стреп тококков.

Сравнительные данные о чувствитель ности основных видов грибов рода Канди да к системным антимикотикам приведе ны в таблице 9.4.

Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении кандид, плесневых грибов (Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis), дерматофитов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp.,

Microsporum spp.), возбудителя разноцвет ного, или отрубевидного, лишая, а также некоторых грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и корине бактерий — возбудителей эритразмы

(Corynebacterium minutissimum). Клотри мазол обладает умеренно выраженным действием и на некоторые анаэробы (бак тероиды, гарднереллы) и трихомонады. МПК бифоназола в отношении C. minutis simum составляет 0,5—2 мкг/мл, в отно

Вид

Candida

C. аlbicans

C. ciferrii

C. glabrata

C. guilliermondii

C. kefir

C. krusei

C. lipolitica

C. lusitaniae

C. parapsilosis

C. rugosa

C. tropicalis

C. zeylanoides

товых желез. На 4 й день лечения кон центрация антимикотика в кожном сале превышает плазменные в 5—10 раз. Ит раконазол появляется в дистальной части ногтевой пластинки через неделю с нача ла приема. Попав в ногти, он не возвраща ется в системный кровоток. Концентра ция антимикотика в ногте повышается в ходе лечения и при увеличении дозы со 100 до 200 мг/сут возрастает в 10 раз. При 3 месячном лечении в ногтях стоп она со ставляет 10 мкг/г через 2 мес после отме ны, 0,67 мкг/г — через 6 мес, а с 10 го мес уже не определяется. Эффективные кон центрации в коже сохраняются в течение 2—4 нед после отмены препарата.

Концентрация кетоконазола в эпидер мисе при дозе 200 мг/сут составляет 3 мкг/г, при дозе 600 мг/сут — 5 мкг/г. В коже и секрете потовых желез обнару живается через 1 ч после приема. В ногти препарат проникает через матрикс и ног тевое ложе, его можно обнаружить на 11 й день с начала лечения. Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища создаются на 3— 4 й день. Кетоконазол плохо проходит че рез ГЭБ (концентрация в ликворе состав ляет 2—7% сывороточной).

Т1/2 флуконазола — 20—35 ч (в сред нем 27—30 ч), итраконазола — двух фазный (конечная фаза — 20—45 ч,

всреднем 30—40 ч), кетоконазола — от 2—4 ч (начальная фаза) до 6—10 ч (ко нечная фаза). Итраконазол метаболи зируется в печени, выводится с желчью (3—18% — в неизмененном виде). С мо чой экскретируется 35—40% метаболи тов итраконазола и 0,03% неизмененно го препарата. Кетоконазол также под вергается биотрансформации в печени (оксислительному дезоксилированию, ароматическому гидроксилированию), но выводится на 70% с мочой (преиму щественно в виде метаболитов, 5% —

внеизмененном виде). Т1/2 этих препа ратов при почечной недостаточности не меняется. Вориконазол выводится с мо чой и желчью. Флуконазол лишь час тично подвергается биотрансформации

впечени. Экскретируется почками, на 70—90% — в неизмененном виде. Кон

центрация в моче более 100 мкг/мл. Клиренс кетоконазола 2 мл/мин/кг. Клиренс флуконазола высокий и про порционален клиренсу креатинина. При почечной недостаточности его Т1/2 может возрастать до 3—4 сут. Концент рация флуконазола в плазме крови мо жет быть уменьшена с помощью диали за (на 50% в течение 3 ч). Итраконазол не удаляется из организма при гемоди ализе.

Место в терапии

Показания к назначению азолов местно го действия:

кандидоз кожи, кандидозная парони хия;

дерматофитии (эпидермофития и три хофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз);

отрубевидный (разноцветный) лишай;

эритразма;

себорейный дерматит;

кандидоз полости рта и глотки;

кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит;

трихомониаз.

Показания к назначению азолов систем ного действия:

кандидоз кожи, включая интертригиноз ный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области);

онихомикоз, кандидозная паронихия;

кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз);

дерматофитии, включая поверхност ную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно нагноительную три хофитию, эпидермофитию паховой об ласти и стоп, микроспорию;

субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз);

псевдоаллешериоз;

кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит;

кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника;

системный (генерализованный) канди доз, в том числе кандидемия, диссеми

нированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кан дидоз мочевыводящих путей);

глубокие эндемические микозы, вклю чая кокцидиомикоз, паракокцидиоми коз, гистоплазмоз и бластомикоз;

криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит;

профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммуните том, трансплантированными органа ми и злокачественными новообразо ваниями.

Показанием к назначению итраконазола

является также аспергиллез, при кото ром его эффективность равняется 75%, а также феогифомикоз. При системной терапии итраконазолом онихомикозов клинико микологическое излечение на блюдается в 87—90% случаев (у 85—100% больных с онихомикозами кистей и у 73— 98% — с онихомикозами стоп). При приеме итраконазола в течение 1 нед выздоров ление наблюдается у 85% больных мико зами стоп. Отмечена высокая эффектив ность итраконазола и при лечении оф тальмомикозов. При лечении итракона золом больных подкожными микозами выздоровление наблюдается в 97% случа ев споротрихоза и в 75% случаев хромо микоза. Эффективность у пациентов с глубокими микозами составляет 96% при паракокцидиомикозе, 76% — при гисто плазмозе. Итраконазол излечивает 64% случаев лейшманиоза.

Вориконазол показан, главным обра зом, при системных аспергиллезе и кан дидозе, фузариозе и псевдоаллешериозе. Применяется также при эмпирической противогрибковой терапии.

Флуконазол — наиболее эффектив ный препарат при кандидозе любой ло кализации. Он применяется внутрь или в/в 1 р/сут. Продолжительность лече ния флуконазолом при кандидозе ко жи — 2—6 нед, при орофарингеальном кандидозе — 7—14 дней, при кандидозе другой локализации (кандидурии, кан дидозном эзофагите и неинвазивном бронхо легочном кандидозе) — 14— 30 дней, при онихомикозе — 3—6 мес

при поражении ногтей пальцев рук и 6—12 мес — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфициро ванного ногтя), при кандидозном бала нопостите или вагинальном кандидо зе — однократно, при кандидозном вульвовагините — до 7 дней, при хро ническом рецидивирующем (3—4 р/год или чаще) кандидозном вульвовагините 3—4 приема с 3—7 дневными интерва лами, иногда до 12 раз с месячными ин тервалами, при кандидемии, диссеми нированном кандидозе — 7—14 дней и более, при глубоких эндемических ми козах — до 2 лет: 11—24 мес при кокци диомикозе, 2—17 мес — при паракок цидиомикозе, 1—16 мес — при спорот рихозе, 3—17 мес — при гистоплазмозе, при криптококковом менингите — до 6—8 нед, при криптококковых инфек циях другой локализации — 7—14 дней. Для профилактики грибковых инфек ций флуконазол назначается на протя жении всего периода антибактериаль ной, глюкокортикостероидной, цито статической или лучевой терапии. Кли ническая эффективность флуконазола составляет при грибковых поражениях слизистых оболочек, кожи и ее придат ков — 83—100%, при урогенитальном кандидозе — 74—83,4%, при кандидоз ном бронхите — 74,7%, при кандидоз ной пневмонии — 66,7%, при кандиде мии — 64—70%, при генерализованном кандидозе у детей — 60—80%, при ло кальных кандидозах у детей (стоматит, гингивит, эзофагит, вульвовагинит, кандидоз кишечника) — 90%.

Кетоконазол ввиду высокой токсично сти (гепатотоксичности) в настоящее вре мя в значительной степени утратил свое значение как системный антимикотик и используется чаще местно. Внутрь кето коназол назначается при кандидозах ко жи и дерматофитиях на 2—8 нед, при онихомикозах кистей — на 4—6 мес, при онихомикозах стоп — на 8—18 мес, при кандидозе полости рта, ЖКТ и мочеполо вой системы — на 4—6 нед, при глубоких микозах — в течение нескольких месяцев. При пероральном приеме кетоконазола его клиническая эффективность состав

ляет при кандидозе кожи — 25—52%, при дерматофитиях — 55—80%, при онихо микозах — 50—55%, при кандидозном ва гините — 90%, при гистоплазмозе — 52%, при паракокцидиомикозе — 80%.

Миконазол внутрь назначается при кандидозе полости рта, глотки, ЖКТ. В/в или интратекально он в настоящее время практически не используется в связи с наличием малотоксичного флуконазола, высокоэффективного при пероральном и парентеральном применении.

Основным препаратом для местного (наружного или интравагинального) при менения остается клотримазол.

Переносимость, побочные эффекты

Среди азолов системного действия наи менее токсичным является флуконазол. Он хорошо переносится, не влияет на об мен стероидов, но иногда может вызывать следующие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение аппетита, боли в животе, ме теоризм, тошнота, рвота, диарея, запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, холестаз.

Со стороны нервной системы в редких случаях: головная боль, головокруже ние, сонливость, бессонница, наруше ние сознания, зрения, галлюцинации, парестезии, тремор, судороги.

Со стороны системы кроветворения: у отдельных больных — гипопластиче ская анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Другие нежелательные эффекты: ал лергические реакции, кожная сыпь, зуд, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Тяжелые реак ции иногда возможны у больных СПИД и онкологических больных: гепатоток сический, нефротоксический и миело токсический эффекты, синдром Сти венса—Джонсона и токсический эпи

дермальный некролиз.

Итраконазол и кетоконазол, помимо пе речисленных для флуконазола побочных

эффектов, могут вызывать гиперкреати нинемию, оказывать выраженное гепато токсическое действие (требуется ежеме сячный контроль активности трансами наз), снижать биосинтез глюкокортикои дов и половых гормонов, что проявляется у мужчин гинекомастией, олигоспермией, снижением либидо, импотенцией, а у жен щин — нарушением менструального цик ла. Так, при пероральном применении ке токоназола бессимптомное повышение ак тивности трансаминаз наблюдается в 5— 10% случаев, гепатит — в 0,1% случаев. Факторами риска возникновения гепати та являются предшествующее заболева ние печени, прием гепатотоксичных ле карств, длительное применение препара та. К снижению уровня тестостерона в крови кетоконазол приводит при дозе 800 мг/сут. Итраконазол, кроме того, мо жет вызывать застойную сердечную не достаточность, повышение АД, отеки, ги покалиемию и желудочковую аритмию.

Миконазол при приеме внутрь может вызывать тошноту, диарею, аллергические реакции, при в/в введении — тромбофле биты, озноб, ринит, кожную сыпь, анорек сию, тошноту, диарею, тахикардию, арит мии, гиперлипидемию, повышение агрега ции эритроцитов, аллергические реакции.

При наружном применении азолов в 5% случаев появляется сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, в редких случаях может развиться контактный дерматит.

При интравагинальном применении азо лы могут вызывать зуд, жжение, гипере мию и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания.

Противопоказания

Азолы местного действия противопоказа ны в I триместре беременности и при ал лергии к ним. Данные о перекрестной ал лергии ко всем азолам отсутствуют. Азо лы системного действия противопоказа ны в следующих случаях:

гиперчувствительность;

тяжелые нарушения функции печени (для итраконазола и кетоконазола);