Глава 3. Первичные комбинированные иммунодефициты.

Механизмы: дефект экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов, нарушение транскрипции генов CD3γ и ε, мутация общей γ-цепи цитокинов, дефект созревания лимфоцитов, дефект стволовых клеток, дефект генов тирозинкиназ, множественные дефекты цитокинов, нарушение контроля клеточного цикла, нестабильность хромосом, дефект передачи сигналов, мутации генов (ZAP-70, CIITA, RFX-S, CD4, CD7, WASP), дефект формирования транскрипционного фактора NF-AT.

Основные клинические проявления: острые и хронические инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, простейшими, оппортунистические инфекции (условно-патогенная флора), склонность к генерализации, сепсису, септикопиемии с высоким риском развития на поздних стадиях заболевания злокачественных новообразований.

Основные нозологические формы:

• тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД или SCID, Швейцарский тип иммунодефицита),

• синдром «голых лимфоцитов»,

• синдром Вискотта-Олдрича,

• атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар),

• синдром Оменна.

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ткид).

Болезнь обусловлена дефектом гена, кодирующего гамма-цепь рецептора к ИЛ-2 (она также входит в рецепторы и для некоторых других ИЛ, например, ИЛ-7). Этот ген находится в Х-хромосоме, поэтому этим видом ТКИД в 3 случаях из 4 страдают мальчики.

При дефекте гена в Х-хромосоме Т-лимфоциты при созревании не могут получить необходимые сигналы, обычно воспринимаемые рецептором к ИЛ-7, таким образом стволовые клетки не могут продолжить рост и дифференцировку.

При другом варианте дефект детерминирован в рецессивных генах иных хромосом. При этом нарушается синтез ферментов пуринрасщепляющих ферментов (аденозиндезаминазы – АДА, пуриннуклеозидфосфорилазы – ПНФ). Их дефицит ведет к накоплению метаболитов, которые токсичны для стволовых лимфоидных клеток и ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая участвует в синтезе ДНК [1, с. 398].

В любом случае нарушаются процессы дифференцировки и созревания лимфоцитов. В крови обнаруживается дефект Т-лимфоцитов фракций CD4 и CD8, возможен недостаток иммуноглобулинов. Кроме этого лимфоидная ткань также бедна лимфоцитами или же они в ней отсутствуют как таковые. Тимус недоразвит, так как стволовые лимфоидные клетки его не заселяют, и он состоит только из клеток стромы.

Клинические симптомы проявляются в первые недели жизни ребенка в виде диареи (возбудители – ротавирусы и кишечные бактерии); бактериальных и грибковых поражений кожи и слизистых, вызванных, в основном, Candida albicans; пневмоцистной пневмонии. Часто наблюдается развитие вирусного гепатита [2, с. 263]. Нередко после иммунизации вакцинами происходит развитие заболевания. Продолжительность жизни таких больных при отсутствии терапии резко снижена: дети умирают в течение 2 лет после рождения. Однако при пересадке костного мозга в первые 3-5 месяцев жизни возможно обеспечить нормальную жизнедеятельность человека.

2. Синдром Вискота-Олдрича.

Является сцепленным с Х-хромосомой наследственным заболеванием. Причиной развития синдрома Вискотта – Олдрича являются мутации гена, который кодирует белок синдрома Вискотта – Олдрича (БСВО, WASP – Wiskott-Aldrich syndrome protein), цитоплазматический протеин, необходимый для нормального обмена сигналами между Т- и В-лимфоцитами. В связи с нарушением функционирования Т- и В-лимфоцитов у пациентов развиваются инфекции, вызванные гноеродными бактериями и оппортунистическими микроорганизмами, особенно вирусами и Pneumocystis jirovecii. Частыми являются инфекции ветряной оспой и вирусом герпеса.

Первыми проявлениями могут быть геморрагии (обычно кровавая диарея), затем – рецидивирующие респираторные инфекции, экзема, тромбоцитопения. Злокачественные новообразования, лимфомы, вызванные вирусом Эпштейна–Барр, и острая лимфобластическая лейкемия развиваются у 10% пациентов старше 10 лет.

Диагноз основан на снижении количества и функции Т-клеток, повышении уровня IgE и IgA, низких уровнях IgM, и низких или нормальных уровнях IgG, снижении цитотоксичности естественных клеток-киллеров и нарушении хемотаксиса нейтрофилов. Могут наблюдаться частичные дефекты антител к полисахаридным антигенам (например, к антигенам групп крови А и В). Тромбоциты маленькие, с дефектами, разрушение их в селезенке увеличено, что ведет к тромбоцитопении. Для подтверждения диагноза может использоваться анализ мутаций. Рекомендуется генетическое тестирование пациента и родственников 1-й степени родства.

По причине увеличения риска развития лимфомы и лейкемии, обычно проводят общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы каждые 6 месяцев. При наличии острых изменений в симптоматике, связанных с дисфункцией В-клеток, требуется более углубленная оценка.

Для предотвращения рецидивирующих бактериальных инфекций применяют профилактическую терапию антибиотиками и иммуноглобулином внутривенного введения; для профилактики серьезных вирусных инфекций простого герпеса используют ацикловир; при лечения кровоизлияний используют переливание тромбоцитарной массы. При тяжелой тромбоцитопении возможно применение спленэктомии, но обычно ее избегают по причине увеличения риска сепсиса.

Единственным установленным способом излечения является трансплантация костного мозга, но генная терапия находится на стадии исследования.

Без трансплантации большинство пациентов умирают к 15 годам; однако некоторые пациенты могут дожить до зрелого возраста.