338 / Research in physioратнology

D, происходит более заметное увеличение интенсивности симптомов, чем при использовании натриевых или магниевых солей.

Мы также исследовали тетратионат натрия. Кроме более низких требований по дозировке, иных преимуществ его использования не установлено. Его недостатком является относительная нестабильность.

Альфатиожирные кислоты

В других исследованиях мы старались ввести серу в молекулу жирной кислоты, в этот раз, меняя саму полярную группу. При замещении сульфгидрилом гидроксила карбоксильной группы, вводили двухвалентную отрицательную серу, образуя, таким образом, тионическую группу. (R-COSH)

Мы подготовили несколько членов указанного ряда тионической кислоты, соответствующих разным насыщенным, полиненасыщенным и даже конъюгированным жирным кислотам. Особенно мы изучали эффект гексилтионической кислоты, соответствующей капроновой кислоте. Наблюдавшиеся результаты были, по сути, теми же, что и с иными липоидами, содержащими серу, о которых говорилось ранее. Гексилтионическая кислота, в дополнение к влиянию на боль и системные изменения, вызывала ряд интересных эффектов на экспериментальные опухоли, уменьшая рост некоторых из них. Тем не менее, важных отличий от эффектов других сульфолипоидов не было.

Еще один полный ряд продуктов был подготовлен путем введения тиоловой группы в позицию C₂, или альфа позицию, разных жирных кислот, с целью создания более сложной полярной группы, подобной той, что имеется в альфагидрокси или альфаамино соединениях. Таким образом, были получены альфатиожирные кислоты для полного гомологического ряда насыщенных и многих ненасыщенных жирных кислот. Некоторые члены указанного ряда альфатиожирных кислот, такие как капроновая, каприловая и миристиновая, были изучены широко, как у животных, так и у человека. Тем не менее, с биологической точки зрения они не обнаруживали демонстративных отличий от ранее обсуждавшихся тиолипоидов.

Тиогликолический ряд

Указанные исследования принесли ограниченные биологические результаты, что побудило нас изучить липоиды, в которых тиол представляет полярную группу, но в которой вторичный полярный центр присутствует в молекуле. Многие подобные синтетические тиолипоиды были подготовлены в нашей лаборатории с надеждой на то, что они докажут большую биологическую эффективность и будут также обладать алкилирующей активностью. Оказались интересными два ряда, поскольку они были особенно активными на низших уровнях организации. Это побудило нас применить их также в большем масштабе в клинической работе. В то время как устойчивые результаты были получены относительно боли и системных изменений, влияние на опухоли животных было слабым и не отличимым от иных препаратов,

PHARMACODYNAMIC ACTIVITY / 339

имеющих тиоловые группы или соединения серы, о которых говорилось выше. У некоторых животных с опухолями были заметные эффекты, у других с этой же опухолью, леченных идентично, не было никакого эффекта. У людей воздействие на боль, тканевой, органный и системный уровни были идентичны таковым многих других сульфолипоидов.

Начиная с указанных веществ, готовились производные. Одну группу составили производные с особыми характеристиками. Для того чтобы иметь лишь одну полярную группу, одна из двух полярных групп должна быть блокирована. Для тиогликолевой кислоты, которую мы изучали, можно блокировать или тиоловую. или карбоксильную группу, оставляя некомбинированный радикал в качестве активной полярной группы. Поскольку мы были заинтересованы в веществах, имеющих тиоловую группу в качестве активного полярного радикала, карбоксильную группу блокировали путем замещения ее водорода метиловой группой. Метилтиогликолат был тщательно изучен в нашей лаборатории. Его фармакологическая активность подобна таковой других тиоловых препаратов, рассмотренных выше.

Другие тиогликолатные эфиры с этилом, пропилом или бутилом, взамен метила, были приготовлены и изучены, но не показали преимуществ над метиловым эфиром. Мы попытались получить аллильный эфир для того, чтобы иметь более мощный вторичный центр, но не смогли его синтезировать.

В этой же группе агентов мы изучили другое вещество, бетамеркаптопропаноловую кислоту, имеющую тиол и карбоксил в качестве полярных групп. При использовании в некомбинированном виде, можно наблюдать, что здесь, как и с тиогликолической кислотой, карбоксил действует в качестве активной полярной группы, в то время как тиол действует в качестве вторичного энергетического центра в неполярной группе. Указанная кислота очень токсична для животных, оказывая характерное воздействие - выраженный мышечный спазм. Соединение также вызывает необычную мышечную ригидность, наблюдаемую сразу после смерти. В нетоксической дозировке он оказывает заметное воздействие на рост опухоли. Многие опухоли исчезали, многие другие уменьшались в размерах. Впечатляющие результаты были получены при спонтанном раке грудной железы у мышей - высокий процент исчезновения опухолей (28/ 40). Повторные инъекции у этих животных давали хорошие результаты, если рост был настолько медленным, что позволял проводить лечение, по крайней мере, в течение месяца. Препарат, тем не менее, демонстрировал токсические эффекты у животных с опухолями, приводящие к потере веса, как это наблюдали при использовании тиогликолевого ряда. Для того, чтобы заменить полярную группу и заставить тиол действовать как таковой, мы блокировали карбоксил метилом в некоторых экспериментах и аллильной группой у других. Однако из-за указанных изменений влияние на опухоли у животных было уменьшено