374 / Research in physiopathology

Указанные жирные кислоты должны иметь биологическое назначение и можно говорить о двух гипотезах. В соответствии с одной, о которой уже упоминали, (Заметка 11, Глава VI), кортикоиды будут синтезироваться из арахидоновой кислоты путем циклизации. В соответствии со второй гипотезой, арахидоновая кислота, как и иные высшие жирные кислоты, присутствующие в надпочечниках, будут использоваться в качестве активных функциональных жирных кислот. Будучи секретированными надпочечниками, они перейдут в систему циркуляции и будут задействованы, исходя из потребностей организма, особенно с целью немедленной защиты.

Мы наблюдали, что вмешательство полиненасыщенных жирных кислот происходит в виде первой защитной реакции организма от вредоносного агента. Указанные кислоты ответственны за чрезмерные окислительные процессы, посредством которых организм атакует сами вредоносные агенты или гетерогенизированные составляющие, являющиеся результатом их действия. Мы считаем, что некоторые жирные кислоты, занятые в указанном защитном механизме, освобождаются локально, особенно если они появляются в ответ на состояние, ограниченное низшим объектом. В указанном случае они будут происходить из изменений, индуцированных в составляющих самого объекта. Местное вмешательство липолитических энзимов приведет к высвобождению свободных жирных кислот. В защитной реакции организма самого высокого объекта активно вмешивающиеся жирные кислоты появляются в общей циркуляции в первой фазе двухфазного феномена. Некоторые из указанных жирных кислот, освобождаемых в это время, будут иметь надпочечниковое происхождение. Во вторую фазу защитного механизма будет происходить дальнейшее освобождение стероидов надпочечниками, имеющее цель противодействовать эффектам жирных кислот. Появляющийся в результате двухфазный системный процесс может рассматриваться как представляющий усиленное выражение альтернативно случающихся процессов, которые, в рамках нормальных осцилляций, обеспечивают динамический системный баланс.

Надпочечники, предположительно, контролируют активность ненормальных жирных кислот посредством чрезмерно выраженной активности и освобождения качественно измененных продуктов, которые перейдут в систему циркуляции и приведут к дисбалансам. Активность надпочечников по противодействию влиянию, оказываемого жирными кислотами, стала предметом особого исследования E. F. Taskier в нашей лаборатории.

Сравнивая дозы агента, требуемые для убийства нормальных и адреналэктомированных животных, оказалось возможным не только идентифицировать указанное вмешательство, но и засвидетельствовать степень выраженности этого специфического механизма. "Индекс адреналовой защиты" для агента—соотношение минимальной летальной дозы для нормальных животных и у адреналэктомированных - представляет количественную оценку указанного ответа. Может быть показано, что в отношении определенных жирных кислот, таких как конъюгированные триены, которые связаны с травмой, или альфагидрокси жирные кислоты, связанных с микробной инвазией, происходит высокоэффективное вмешательство надпочечников путем освобождения неоглюкогенных кортикоидов. Назначение последних демонстративно увеличивает сопротивление организма вредоносным эффектам жирных кислот. Указанное влияние уменьшено для минералокортикоидов

PHARMACODYNAMIC ACTIVITY (PART TWO) / 375

и является нулевым для хлорида натрия, другого важного фактора, связанного с вмешательством надпочечников. (Заметка 17, Глава VI)

Позже мы обсудим важное различие, даже антагонизм, между указанными двумя группами кортикоидов, когда их влияние оказывается одновременно с оказываемым другими агентами.

Синтетические антижирные кислоты

Анализ естественных антижирокислотных агентов выявил важное значение их положительных полярных групп. И это побудило нас попытаться получить синтетические агенты с антижирокислотными эффектами.

Важным шагом было изучение спиртов, обладающих липоидическими свойствами, липоалкоголей, начиная с первичного моноалкогольного гомологического ряда. Указанное исследование также позволило нам установить важное значение липоидических свойств для их биологической активности. Мы начали с бутанола, который является первым членом гомологического ряда алифатических спиртов, обладающих липоидными характеристиками.

Бутанол

Бутанол занимает особое место среди спиртов, использовавшихся в качестве антижирокислотных агентов, не только по своим физикохимическим и биологическим свойствам, но также вследствие интересных результатов лечения, полученных у животных и человека.

Широкие исследования бутанола особенно помогли в определении физико-химических и биологических отличий между липоидами и нелипоидами. В соответствии с ранее принятой концепцией, липоиды и нелипоиды могут различаться по свойствам растворимости, определяемым энергетической связью между их полярными и неполярными группами. Неполярная группа доминирует в липоиде, полярная - в гидроиде. Липоиды лучше растворяются в нейтральных растворителях, чем в воде, что представляет простой критерий их распознавания.

Метиловый, этиловый и пропиловый спирты в равной мере лучше растворимы в воде, чем в нейтральных растворителях и поэтому определяются как нелипоиды. Бутанол,