334 / Research in physiopathology

двухвалентную серную связь в неполярной группе. Мы исследовали коллоидную серу, которая при введении в организм, казалось, претерпевает изменения, подобные тем, что происходят с двухвалентной серой. Таким образом, мы установили, что сера, абсорбированная после ее назначения в коллоидной форме, была почти полностью элиминирована после окисления в форме сульфатов. У животных не было отмечено никаких фармакодинамических воздействий. Лишь увеличивался рН струпа раны второго дня при назначении указанных препаратов парентерально в суспензии или перорально в смеси с пищей в пропорции до 4%. Ни у животных, ни у пациентов заметного изменения развития опухоли не отмечено.

Гидроперсульфиды

Было испытано другое соединение серы, так называемое "обработанное серой масло", в котором сера и жирные кислоты, как оказалось, образуют гидроперсульфид, (Заметка 7). Указанный препарат гидроперсульфида, хотя и не оказывал влияния на вирусы in vitro, демонстрировал хорошо выраженную местную сопротивляемость кожи в отношении оспенной инфекции. Эффекты в отношении микробов были невыраженными. Отмечалось слабо выраженное непосредственное влияние на клетки. Указанные препараты с 0.5 - 1% серы, связанной с маслом хлопчатника, отличались хорошей местной переносимостью при внутримышечном или интраперитонеальном назначении.

Воздействие, парентерально или перорально вводимого, гидроперсульфида на боль проявлялось медленно, в отличие от эффекта жирных кислот и, даже, меркаптанов. Тем не менее, эффект персистировал долгое время. Боль кислотной модели шла на убыль, а боль щелочной модели усиливалась. Было заметно влияние на рН струпа раны второго дня. Величина местного pH увеличилась до значений даже выше 7.80. При лучевых поражениях размеры изъязвления увеличивались, заживление задерживалось, или даже прекращалось. При некоторых опухолях животных темп роста замедлялся. Этот последний эффект не был одинаковым при исследованных опухолях разных типов и даже в одном виде опухоли в разных группах животных. Системные изменения также варьировали. Дозы, соответствующие 5 мг серы, оказались нетоксичными для мышей весом 30 г, при однократной инъекции, также как и доза 15 мг для крыс весом 200 г. Изучение хронической токсичности показало, что ежедневные инъекции, по 0.2 мг у мышей и по 5 мг у крыс, на протяжении трех месяцев, не вызывали патологических изменений. Высокие дозы, такие как 1-2 см³ 1 % препарата, вводимые путем инъекции несколько раз в день у людей почти всегда вызывали подъем температуры, обычно, через несколько дней.

PHARMACODYNAMIC ACTIVITY / 335

Другие соединения с тиоловой группой

Результаты, полученные с препаратами гидроперсульфида, побудили нас к поиску других соединений с серой, связанной с жирными кислотами вместо триглицеридов, как у тех, которые рассматривали ранее.

Соединения серы готовили из разных конъюгированных жирных кислот, таких как конъюгированные линоленовая, элеостеариновая кислоты и из смесей конъюгированных жирных кислот, полученных из жира печени трески, человеческой плаценты, крови и разных органов. Проявляя активность в меньших количествах, они качественно не отличались от препаратов гидроперсульфида, полученных из масла хлопчатника, давая одинаковые фармакологические эффекты в большинстве тестов, особенно в отношении боли, системных проявлений и развития экспериментальных опухолей.

То, что сера, связанная с неполярной группой, как в гидроперсульфидах, давала менее впечатляющие результаты у животных и человека, чем меркаптаны, имеющие в качестве полярной группы тиоловую, побудило нас изучить другие вещества, в которых на одинаковые позиции были добавлены тиоловые радикалы вместо серы, и затем рассматривались действующими в качестве вторичных энергетических групп. Был получен ряд препаратов, в которых одна или более тиоловых групп были фиксированы к атомам углерода двойной связью в разных конъюгированных или неконъюгированных полиненасыщеных жирных кислотах. Указанные вещества фундаментальным образом отличались от жирных кислот, рассмотренных выше, в которых атомы серы были фиксированы не к атомам углерода, связанным двойными связями, а к углероду, соседствующему с двойной связью. Были получены 9-10, дитиостеариновая кислота, 9, 10, 12, 13, тетратиостеариновая кислота, также как и полиненасыщенные и конъюгированные жирные кислоты с тиоловыми группами, фиксированными к их двойным связям. В общем, они не обнаруживали заметных биологических эффектов в отношении животных, не влияли на боль или системные модели, как это свойственно иным липидам с двухвалентной серой.

Группа гидроперсульфида была добавлена к мылам. Натриевые и аммониевые мыла были получены путем омыления триглицеридов жирных кислот, на которых сера уже была фиксирована. Эффекты на разных уровнях организации были заметно уменьшены. Не отмечалось влияния на боль, органные или системные проявления. Тем не менее поразительный эффект был отмечен в отношении многих микробов. В некоторых экспериментах был предотвращен рост Вас. anthracis, даже в разведениях 1/2,000,000. Для Staphylococcus aureus и Streptococcus hemolyticus, получен идентичный эффект в разведениях выше чем 1/200,000. У животных даже пероральное назначение в питьевой воде в разведении 1/500 и, в некоторых экспериментах, даже 1/1000, предотвращало развитие инфекции, вызванной указанными микробами.