332 / Research in physioратнolоgy
оказывают воздействие на боль—увеличение интенсивности для щелочной модели и уменьшение для кислотной модели—даже в течение 5-8 минут после назначения парентерально, эффект меркаптанов менее выражен и проявляется через полчаса или позже.
Воздействие на опухоли животных было особенно наглядным в отношении саркомы, исходно индуцированной бензпиреном в наших лабораториях и пассированной на протяжении многих лет через последовательные трансплантации. За указанный период времени опухоль демонстрировала 100% положительную приживаемость, ей был свойственен большой размер, иногда приближавшийся к размеру самого животного, а также отсутствие спонтанного регресса или некротических областей. Были отмечены интересные изменения после проведения подкожных инъекций в ежедневной дозе 1/2 см3 5% раствора в масле хлопчатника у животных с указанными опухолями. Если опухоли уже достигали большого размера, например более 6 см в диаметре, только часть из них подвергалась регрессу (5/20 для опухолей диаметром 6 см). В опухолях, у которых регресса не отмечено, развивались большие области некроза с последующим изъязвлением. Многие становились инфицированными, приводя к смерти. Опухоли размерами менее 6 см в диаметре часто быстро подвергались регрессу и затем исчезали (между 9/20 и 20/20 в разных экспериментах). Подобных поразительных результатов не отмечено ни в одной из линий опухолей крыс или мышей, леченных этилмеркаптаном, хотя у некоторых происходила остановка роста, или появлялись области некроза. Этимеркаптан, введенный в сами опухоли путем инъекции, индуцировал идентичные некротические изменения у большинства животных. (Рис. 126)
Показательным было воздействие на лимфатические органы. У животных, леченных в течение нескольких дней меркаптаном, селезенка, вилочковая железа и лимфоузлы подвергались инволюции. Непостоянным было воздействие на судороги. Судороги предупреждались в некоторых случаях и при использовании малых доз, но обычно эффект был менее постоянным, чем при использовании жирных кислот. У животных и пациентов, леченных указанным веществом, быстро уменьшалось число эозинофилов. Назначение меркаптана влияло на все данные анализа мочи с изменениями, характерными для модели дисбаланса типа D.
Из-за очень неприятного запаха этилмеркаптана мы вынуждены были прекратить его использование, так что его воздействие на некоторые показатели анализа, такие как поверхностное натяжение, экскрецию сульфгидрила и кальция, у пациентов не могло быть изучено.
Другие меркаптаны: Применялись высшие гомологи меркаптанового ряда. Они были разделены на три группы. Первая из них включала пропил-, бутил-, арнил и гексилмеркаптаны; вторая, гептил и аллилмеркаптаны; третья, члены с более чем десятью атомами углерода. Первая группа давала, главным образом, одинаковые эффекты, имевшие тенденцию к уменьшению с увеличением числа атомов углерода.
PHARMACODYNAMIC ACTIVITY / 333
Например, эффекты были сравнительно менее выражены при использовании гексилмеркаптана по сравнению с этилмеркаптаном. Вторая группа—гептил- и аллилмеркаптаны—давали более интенсивные эффекты. Особенно это касается последних. Члены третьей группы, с более длинными цепями атомов углерода, такие как додецил- и гексадецилмеркаптаны, давали эффекты столь слабо выраженные, что они казались почти несущественными, за исключением воздействия на рН струпа раны второго дня, который демонстрировал значения, очень превышающие контрольные, что справедливо и для других членов указанного гомологичного ряда.
РИС. 126. Влияние, оказываемое этилмеркаптаном на саркому, индуцированную бензпиреном. При больших опухолях воздействие постоянно выражалось в изъязвлении, в то время как для малых опухолей - в их исчезновении.
Мы изучили ряд других веществ, собираясь использовать тиол в качестве полярной группы, а в качестве вторичного центра - другой центр молекулы. Одно из них представлял димеркаптопропанол (препарат ВA L), часто используемый при отравлении тяжелыми металлами. Он, как оказалось, совершенно не воздействует на боль, рост опухоли и системные изменения. Его активность уступает таковой высших меркаптанов, которые сами по себе были менее активны, чем полиненасыщенные и измененные жирные кислоты.
Трудности, встретившиеся при назначении меркаптанов, были связаны главным образом с отвратительным запахом низших членов и неактивностью менее неприятных членов. Это побудило нас к поиску иных химических агентов, которые были бы активны и не обладали тяжелым запахом. Было предпринято широкое исследование разных препаратов, которые, как оказалось, имели