348 / Research in physiopathology

Эпихлорогидрин

Важность связи между энергетическими центрами, присутствующими в алкилирующих агентах, и их способностью продуцировать дисбаланс типа D побудило нас изучить группу указанных веществ, которые одновременно обладают короткими молекулами и близко расположенными двумя полярными группами. Желание обладать подобным агентом, имеющим липоидические свойства, побудило нас изучить эпихлорогидрин, который соответствует пропану и имеет an epoxy группу, связывающую C₂ and С₃, в то время как C₁ связывает хлор. Растворимый в нейтральных растворителях, эпихлорогидрин становится растворимым в воде лишь после гидролиза. Его биологическая активность отличается от таковой прочих хлорогидринов, таких как хлоропропандиол или трихлоропропан, которые оба могут считаться тесно связанными с веществом, получаемым при гидролизе эпихлорогидрина. Острая токсическая доза эпихлорогидрина была установлена в виде 6 мг/ЗО г для мышей и 25 мг/lOO г для крыс при внутрибрюшинном назначении; 22 и 35 мг/lOO для мышей и крыс при подкожных инъекциях. В тестах хронической токсичности было показано, что дозы 5 и 1.5 мг, вводимые ежедневно в инъекциях, хорошо переносились, соответственно крысами и мышами. При более высоких дозах животные быстро подвергались истощению, перед тем как умереть. При пероральном назначении в виде питьевой воды раствор 1/3000 хорошо переносился крысами и мышами даже в течение месяцев. Даже при использовании растворов 1/2000 только некоторые животные не теряли вес, в то время как раствор 1/1000 всегда вызывал потерю веса.

Не было отмечено эффектов на микробы и бактериофаги. Как оказалось, эпихлорогидрин, действуя на уровнях, ниже морфологических, вызывает изменения, идентичные таковым, наблюдаемым при использовании иных алкилирующих агентов. Однако указанное важное воздействие наблюдается не на дезоксирибонуклеиновые кислоты, а на липидные системы на указанных низких уровнях. Возможно, эпихлорогидрин действует и на иных уровнях. Влияние на боль—увеличение для щелочной модели и уменьшение для кислой—было более заметным, чем для соединений серы. Задержанные эффекты, однако, были более очевидны, чем непосредственные. Влияние на заживление ран было идентичным таковому, оказываемому полиненасыщенными жирными кислотами. Раковые клетки, такие как из асцитов мыши, были подвергнуты разрушению in vitro 0.5 раствором эпихлорогидрина. Воздействие in vivo на саркому 180 или опухоли асцитов Ehrlich не представляло интереса. Назначенный путем подкожных или внутримышечных инъекций, эпихлорогидрин не оказывает эффекта на опухоль, даже в дозах 2.5 мг ежедневно. В то же время, назначенный в питьевой воде в растворе 1/1000, он предотвращал развитие асцитов у 19/20 животных. Однако токсичность была слишком высокой. Раствор 1/2000, используемый в качестве питьевой воды, корригировал состояние у более чем половины животных, раствор 1/3000 давал благотворные результаты лишь у нескольких животных.

PHARMACODYNAMIC ACTIVITY / 349

При тех же условиях не было очевидного воздействия на солидные опухоли мышей, даже на те, которые были вызваны подкожной инъекцией клеток асцитных опухолей.

У людей вызвали интерес все воздействия на опухоли, они будут обсуждены ниже. Влияние на системные модели было относительно слабым, за исключением заметного воздействия на элиминацию кальция в моче, полученного даже при малых дозах, не вызывавших никаких иных эффектов. Повторные инъекции клеток органов, обработанных in vitro эпихлорогидрином, оказались эффективными в индукции тяжелых дегенеративных изменений в соответствующих органах. Эксперименты с клетками опухолей, обработанных и назначенных подобным же образом, все еще продолжаются.