Алкилирующие агенты

Мы исследовали, в качестве соединений с отрицательным характером, определенные алкилирующие агенты, выбрав из большого числа доступных, обладающие также свойствами липидов. Нас особенно заинтересовали два члена, sulfur mustard и эпихлорогидрин. Первый из них содержит к одной активной полярной хлорэтиловой группе вторую, представленную полярной группой двухвалентной серы. Он оказывает действие на разных уровнях организации, производя дисбаланс с превалированием кислотных липидов. Здесь мы коротко обсудим некоторые эксперименты, в которых наблюдалось указанное влияние на липиды организма.

346 / Research in physiopathology

Sulfur Mustard

При изучении sulfur mustard, нас, прежде всего, интересовали его эффекты на липиды организма и, через них, на систему липидов организмов. Интересная связь наблюдалась при индукции, характерных для sulfur mustard поражений кожи. Чистый sulfur mustard был применен на механически эпилированную кожу крыс. При даче препарата в количестве 2-3 капель на один квадратный сантиметр животное умирало. Тем не менее, время наступления смерти варьировало. Если в поражении наблюдался массивный некроз с последующим глубоким изъязвлением, похожий на третью степень ожога, животное умирало через приблизительно три недели. Если же поражение было лишь эритематозным, как при первой степени ожога, животное умирало через 3-4 дня. Казалось, будто само поражение вторично вмешивалось в патогенез изменений, ведущих к смерти. Таким образом, больные, но все еще живые, клетки обладали очень вредной активностью. Очевидно, что измененные клетки продуцировали вещества, ответственные за быструю гибель животного. В обширно некротизированных тканях указанные измененные, но еще живые, клетки ограничены числом, в эритематозном поражении они формируют само поражение. Указанная корреляция токсичности с местным поражением была подтверждена фактом, согласно которому, своевременное иссечение самого поражения предотвращало у некоторых животных смерть. Назначение сульфата железа крысам, которым на кожу наносился sulfur mustard, по нашим наблюдениям, вызывало эритематозную форму поражения со смертью через 3-4 дня.

Нас заинтересовала одинаковость влияний, оказываемых горчичными ожогами и тепловыми ожогами, в результате которых более скорую смерть вызывал достаточно обширный ожог первой степени, чем третьей.

Анализ тела животного, убитого горчичным ожогом, обнаруживает ненормальные количества ненасыщенных жирных кислот и уменьшенные количества стеринов. В некоторых случаях, в которых смерть наступила более чем через три недели, наблюдалось почти полное отсутствие стеринов в организме. В указанных случаях почти не определялась неомыляемая фракция. Само поражение, особенно эритематозное или отечное, было очень богато ненасыщенными жирными кислотами. Гистологическое изучение указанных поражений кожи обнаружило изменения, идентичные таковым, получаемым при внутрикожных инъекциях концентрированных растворов кислотных липидных фракций организма. Изучение указанных поражений в дальнейшем обнаружило, что сами они были отделены от остального организма барьером жировых клеток вследствие увеличения числа клеток субдермального жирового слоя.

Мы изучали указанные выше важные изменения с нескольких точек зрения. Мы смогли показать, что гипертрофия жирового подкожного слоя происходит тогда, когда липоиды с отрицательным характером, такие как полиненасыщенные жирные кислоты, тиолипоиды и так далее, действуют на кожу.

PHARMACODYNAMIC ACTIVITY / 347

Таким образом, указанное подкожное жировое образование служит защитным оружием кожи, созданным для удержания подобных липоидов от перехода в организм. Следующее исследование показывает, что указанный защитный механизм неодинаков у особей мужского и женского пола.

В сотрудничестве с Рrof. R. Leroux из Медицинского факультета в Париже, мы изучили гистологические изменения в ушах крыс после местного применения на коже малого количества чистого sulfur mustard. В норме жировые клетки в препарате не наблюдались вообще, за исключением его основания. Через 20 минут после применения sulfur mustard на кожу уха, обнаруживались 2-3 слоя жировых клеток в соединительной ткани между кожей и хрящом. (Глава 6, Заметка 22)

Интересно отметить, что быстрое появление жировых клеток через 20 минут после применения препарата происходило у женских, а не у мужских особей. Удаление яичников у особей женского пола и кастрация мужского не приводили к изменению отмеченного указанного ответа, даже по прошествии месяцев. Назначение мужских половых гормонов крысам женского пола— лишенным яичников или нет—или женских половых гормонов особям мужского пола—кастрированным или нет —также не принесло каких-либо изменений. Изучаемая быстрая реакция наблюдалась только при назначении особям мужского пола в течение нескольких дней достаточно большого количества неомыляемой фракции, полученной из тел крыс. Как было показано, назначение особям женского пола кислотной липидной фракции, полученной из тел крыс предотвращает быстрый ответ жировой ткани. Это составляет отличие в ответе особей мужского и женского пола, которое может быть связано с различиями в количествах членов двух групп липидов, обычно присутствующих у самцов и самок, как уже ранее отмечалось.

Мы изучили sulfur mustard с точки зрения фармакологической активности. Дозы 100 мкг/lOO г веса тела (0.1% раствора sulfur mustard в масле) оказались нетоксичными для крыс и мышей. За исключением интенсивной местной реакции в месте выполнения инъекции, у людей не было получено каких-либо важных непосредственных изменений при назначении внутримышечных инъекций от 1 ло 3 см³ 0.2% раствора. Влияние на боль—уменьшение интенсивности кислотной модели и увеличение для щелочной модели—отмечалось лишь временно. Влияние на развитие опухоли было недостаточным, чтобы оправдать клиническое использование препарата, особенно в виду персистирующих и интенсивных системных изменений в сторону дисбаланса типа D, появлявшихся через несколько дней. Через свое анти-A действие, самое интенсивное среди всех протестированных агентов, sulfur mustard остается одним из самых интересных веществ для экспериментального изучения, особенно относительно эффектов, оказываемых на антижирные кислоты.