413

RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Агенты с активными отрицательными полярными группами

Среди агентов, имеющих отрицательные полярные группы можно выделить подгруппы по их происхождению. При биологических условиях наиболее важные отрицательные полярные группы представлены карбоксилом. Теряя во время диссоциации протон, карбоксил передает кислотное свойство молекуле, в структуру которой он входит. Сначала мы рассмотрим подобные карбоксилические кислоты. Среди указанных агентов индивидуальные различия в биологической активности должны быть связаны с их неполярными частями.

В рамках нашего исследования органических кислот нас особенно интересовали те из них, у которых превалируют неполярные группы, то есть обладающие липоидическими свойствами. Они, прежде всего, являются жирными кислотами, которые, благодаря наличию одной или большего числа двойных или тройных связей, в неполярной части, могут быть разделены на насыщенные и ненасыщенные.

Жирные кислоты

Насыщенные жирные кислоты

Липоидический характер в указанном гомологическом ряду начинается с пятикарбоновой валерьяновой кислоты, хотя у животных первым липоидическим членом является капроновая кислота. Роль насыщенных жирных кислот в организации большей частью обусловлена их активностью в качестве калорических метаболитов, из членов ряда с четным углеродным числом. Эти насыщенные жирные кислоты абсорбируются, попадают в систему циркуляции и хранятся в форме триглицеридов, а их биологическую роль в качестве калорических метаболитов обеспечивает наличие указанной связи с глицерином.

Как мы уже отмечали, только члены с относительно короткой цепью, менее чем с 12 атомами углерода, могут непосредственно подвергаться метаболическому превращению путем бета окисления Кнупа (Knoop). Насыщенные жирные кислоты с более длинной цепью подвергаются расщеплению перед дальнейшим распадом в процессе метаболизма. Члены ряда, имеющие 16 и более атомов углерода, также играют ограниченную образующую роль, обычно вместе с ненасыщенным членом, когда связаны с глицерофосфорной кислотой и образуют фосфолипиды. Даже в свободном состоянии—то есть, когда их полярная группа не нейтрализована—они не играют заметную функциональную роль, а, посему, не отличаются значительной фармакодинамической активностью.

Высшие жирные кислоты не оказывают заметного влияния ни на микробы, ни на вирусы, как бактериофаги. Не установлено влияния на одноклеточные организмы, клетки или ткани in vitro. Исследованиями в микрореспирометре Варбурга изменений в дыхании печеночных срезов или раковых клеток асцитов Sa 180 не выявлено. Подобным же образом, не наблюдалось влияния на клетки красной крови или лейкоциты, обрабатывавшиеся in vitro. При назначении указанных кислот не установлено изменений содержания хлорида

PHARMACODYNAMIC ACTIVITY / 313

в опухолях или ранах. Отсутствие какого либо воздействия на боль объясняется тем, что не удавалось добиться каких-либо изменений рН в струпе раны второго дня.

Даже большие дозы, такие как 20 см³ 10% раствора этих кислот в кунжутном масле, не меняют интенсивности боли щелочной или кислотной модели у людей. Не отмечено какого-либо влияния на развитие опухолей, даже при использовании прямой методики погружения в агент повторно перевиваемых опухолевых трансплантатов. Не претерпевают изменений и имеющиеся отек или изъязвление. На органном уровне тоже не отмечено изменений функционирования разных органов или темпов регенерации печени. Указанные жирные кислоты не влияют на судороги, индуцированные тиамином у крыс, даже при назначении в больших дозах, таких как 5 см³ и более 10% раствора на 100 г веса тела. Подобное же отсутствие влияния наблюдалось в отношении системных метаболических проявлений, установленных по результатам разных анализов. За исключением пальмитиновой кислоты, для которой установлен индекс адреналовой защиты 12, указанный показатель для иных членов этого ряда составляет менее 6, что означает лишь частичное участие надпочечников в механизме защиты от этих кислот.

Не установлено изменений числа или характера лейкоцитов у животных, леченных в течение нескольких дней указанными кислотами. Ими не вызываются изменения содержания в крови или моче натрия и калия, даже у тех субъектов, у которых анализы свидетельствуют в пользу наличия ненормальных моделей. Также не наблюдали каких-либо изменений температуры тела или влияний на развитие защитного механизма.

Тем не менее, интересно отметить воздействие солей натрия указанных кислот, особенно, при лизисе разных клеток in vitro. (Заметка 1)

Ненасыщенные жирные кислоты

Из ненасыщенных жирных кислот наиболее широко в природе встречается олеиновая кислота. Как уже ранее отмечалось, monoethenoids имеют группу из 9 атомов углерода, или на карбоксильном, или на метиловом конце молекулы. Имея двойную связь между С₉ и С₁₀ в молекуле из 18 атомов углерода, олеиновая кислота, как оказалось, удовлетворяет обеим тенденциям, которые можно отнести на счет вездесущности указанной кислоты.

Олеиновая кислота циркулирует, откладывается в качестве запаса и используется в качестве калорического метаболита, особенно, когда связана с глицерином. В сравнительно меньших количествах, когда она связана с глицерофосфорной кислотой, она участвует в формировании липидной системы организма в качестве фосфолипоида. Она весьма слабо участвует в процессах окисления. По этой причине, необходимы большие дозы для оказания воздействия на патологические процессы на разных уровнях. Даже тогда, индуцируются лишь ограниченные изменения. В исследованиях in vitro олеиновая кислота не вызывает изменений в бактериофагах. Отмечается определенное влияние на восприимчивость к дерматотропным вирусам.