Мобилизация гликогена (гликогенолиз)
Распад гликогена или его мобилизация происходят в ответ на повышение потребности организма в глюкозе..
Распад гликогена происходит путём последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата. Гликозидная связь расщепляется с использованием неорганического фосфата, поэтому процесс называется фосфоролизом, а фермент гликогенфосфорилазой.
Так же как и синтез, расщепление гликогена начинается с нередуцирующего конца полисахаридной цепи. При этом наличие разветвлённой структуры гликогена облегчает быстрое высвобождение глюкозных остатков, так как чем больше концов имеет молекула гликогена, тем больше молекул гликогенфосфорилазы могут действовать одновременно.
Гликогенфосфорилаза расщепляет только α-1,4-гликозидные связи (реакция 1). Последовательное отщепление глюкозных остатков прекращается, когда до точки ветвления остаётся 4 мономера. Подобная особенность в действии гликогенфосфорилазы обусловлена размером и строением её активного центра.
Дальнейший распад гликогена требует участия двух других ферментов. Сначала три оставшихся до точки ветвлении глюкозных остатка переносятся при участии олигосахаридтрансферазы (реакция 2) на нередуцирующий конец соседней цепи, удлиняя её и таким образом создавая условия для действия фосфорилазы. Оставшийся в точке ветвления глюкозный остаток гидролитически отщепляется с помощью α-1,6-глюкозидазы в виде свободной глюкозы (реакция 3), после чего неразветвлённый участок гликогена может вновь атаковаться фосфорилазой.
Считают, что перенос трёх остатков глюкозы и удаление мономера из точки ветвления (реакции 2 и 3) катализирует один и тот же фермент, который обладает двумя разными ферментативными активностями - трансферазной и гликозидазной. Его называют "деветвящим" ферментом (от англ, debranching enzyme).
Продукт действия гликогенфосфорилазы - глюкозо-1-фосфат - затем изомеризуется в глюкозо-6-фосфат фосфоглюкомутазой. Далее глюкозо-6-фосфат включается в процесс катаболизма или другие метаболические пути. В печени (но не в мышцах) глюкозо-6-фосфат может гидролизоваться с образованием глюкозы, которая выделяется в кровь. Эту реакцию катализирует фермент глюкозо-6-фосфатаза. Реакция протекает в просвете ЭР, куда с помощью специального белка транспортируется глюкозо-6-фосфат. Фермент локализован на мембране ЭР таким образом, что его активный центр обращён в просвет ЭР. Продукты гидролиза (глюкоза и неорганический фосфат) возвращаются в цитоплазму также с помощью транспортных систем.
Лпнп и лпвп – транспортные формы холестерина в крови, их роль в обмене холестерина.
На ЛППП, оставшиеся в крови, продолжает действовать ЛП-липаза, и они превращаются в ЛПНП, содержащие до 55% холестерола и его эфиров. Апопротеины Е и С-II реносятся обратно в ЛПВП. Поэтому основным апопротеином в ЛПНП служит апоВ-100. Апопротеин В-100 взаимодействует с рецепторами ЛПНП и таким образом определяет дальнейший путь холестерола. ЛПНП - основная транспортная форма холестерола, в которой он доставляется в ткани. Около 70% холестерола и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.
Рецептор ЛПНП - сложный белок, состоящий из 5 доменов и содержащий углеводную часть
Рецепторы ЛПНП синтезируются в ЭР и аппарате Гольджи, а затем экспонируются на поверхности клетки, в специальных углублениях, выстланных белком клатрином. Эти углубления называют окаймлёнными ямками (рис. 8-69). Выступающий на поверхность N-концевой домен рецептора взаимодействует с белками апоВ-100 и апоЕ; поэтому он может связывать не только ЛПНП, но и ЛППП, ЛПОНП, остаточные ХМ, содержащие эти апопротеины. Клетки тканей содержат большое количество рецепторов ЛПНП на своей поверхности: например, на одной клетке фибробласта имеется от 20 000 до 50 000 рецепторов.
Из этого следует, что холестерол поступает в клетки из крови в основном в составе лпнп.
Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола из крови в клетки. При снижении концентрации свободного холестерола в клетке, наоборот, активируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП.
В регуляции синтеза рецепторов ЛПНП участвуют гормоны: инсулин и трийодтиронин (Т3), полрвые гормоны. Они увеличивают образование рецепторов ЛПНП, а глюкокортикоиды (в основном кортизол) уменьшают. Эффекты инсулина и Т3, вероятно, могут объяснить механизм гиперхолестеролемии и увеличение риска атеросклероза при сахарном диабете или гипотиреозе.
Другие пути поступления холестерола в клетки
Кроме рецепторов ЛПНП, на поверхности клеток многих органов (печени, мозга, плаценты) имеется другой тип рецептора, называемый "белком, сходным с рецептором ЛПНП". Этот рецептор взаимодействует с апоЕ и захватывает ремнантные (остаточные) ХМ и ЛППП. Основной функцией этих рецепторов, вероятно, является "очистка" плазмы крови от ремнантных частиц. Так как ремнантные частицы содержат холестерол, этот тип рецепторов также обеспечивает поступление его в ткани.
Кроме поступления холестерола в ткани путём эндоцитоза ЛП, некоторое количество холестерола поступает в клетки путём диффузии из ЛПНП и других ЛП при их контакте с мембранами клеток.
Роль ЛПВП в обмене холестерола
ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апопротеины другим ЛП в крови и участвуют в так называемом "обратном транспорте холестерола". ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде "незрелых липопротеинов" - предшественников ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ. В крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. Предшественники ЛПВП пракгически не содержат холестерола и ТАГ и в крови обогащаются холестеролом, получая его из других ЛП и мембран клеток.
Для переноса холестерола в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ - лецитишхолестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает холестерол, имеющий гидроксильную группу, выступающую на поверхность липопротеинов или мембран клеток, в эфиры холестерола. Радикал жирной кислоты переносится от фосфатидилхолита
Гидрофобная молекула, эфира холестерола перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, частицы ЛПВП обогащаются эфирами холестерола. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП3, или "зрелые ЛПВП". ЛПВП3 частично обменивают эфиры холестерола на триацилглицеролы, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ (рис. 8-70). В этом переносе участвует "белок, переносящий эфиры холестерина" (он также называется aпoD). Таким образом, часть эфиров холестерола переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП3 за счёт накопления триацилглицеролов увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП2. ЛПОНП под действием ЛП-липазы превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП. ЛПНП и ЛППП захватываются клетками через рецепторы ЛПНП.
Таким образом, холестерол из всех тканей возвращается в печень в основном в составе ЛПНП, но в этом участвуют также ЛППП и ЛПВП2. Практически весь холестерол, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и уже из этого органа выделяется в виде производных с фекалиями. Путь возвращения холестерола в печень называют "обратным транспортом" холестерола.