9.2.2. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор

Гепертермия заключается в нагреве опухоли в процессе облучения до температуры 42оС и даже выше, поскольку существует определенная зависимость между температурой нагрева опухоли и ее реакцией на лучевое воздействие. Метод перспективен в лучевом или химиолучевом лечении больных с местно-распространенными опухолями различных локализации (рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, саркома и др.). Так, в случае рака поджелудочной железы частота полной и частичной регрессии опухоли при температуре 42оС и выше составила 60%, а при температуре ниже 42оС - 22%. Основными факторами, определяющими эффективность гипертермической лучевой терапии, является температура в опухоли, объем и глубина залегания последней.

9.2.3 Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей

Ионизирующее излучение, химические соединения и другие факторы внешней среды приводят к мобилизации всех ресурсов клетки, к инициации целой цепи процессов, происходящих на разных уровнях клеточной организации. Отдельные звенья этой цепи, реализующиеся на молекулярном уровне, хорошо изучены, как, например, некоторые типы повреждения ДНК и отдельные этапы ее репарации. Однако не исследована связь событий, происходящих на молекулярном уровне с гибелью клетки и роль в гибели клетки каждого отдельного звена. Не ясно, что нужно в клетке изменить, на какие структуры и процессы подействовать, чтобы добиться изменения эффекта в необходимом направлении. Ситуация осложняется при переходе к популяциям клеток в опухолях. Помимо клеточных факторов, в этом случае необходимо учитывать наличие системы, которая может реагировать как единое целое, и в то же время характеризоваться высокой степенью гетерогенности. Опухолям присущи определенные закономерности роста и развития, причем сами закономерности или их кинетические параметры варьируют. Для опухолей также важно выяснить, на какие процессы или структуры в клетках или на какие субпопуляции клеток опухолей и как нужно воздействовать, чтобы можно было управлять их реакцией.

Для модификации лучевой реакции клеток и опухолей используют химические соединения, отличающиеся по структуре и механизму действия, исходя из следующих предпосылок: свободно-радикальные процессы играют большую роль в лучевом поражении, и изменение их активности должно сопровождаться изменением реакции клеток; ингибиторы синтеза ДНК модифицируют реакцию клеток на облучение, что связано с подавлением синтеза ДНК; определенные нарушения структуры ДНК могут сопровождаться увеличением гибели клеток.

Известно, что химические соединения разных классов, увеличивающие радиационное повреждение ДНК, приводят к повышению эффективности радиотерапии опухолей;

для направленного изменения реакции клеток необходимо учитывать временные параметры действия химиотерапевтических препаратов. Одно и то же химическое соединение в зависимости от времени контакта с клетками при использовании в одной и той же концентрации может вызывать уменьшение и увеличение степени лучевой реакции клеток. Для направленного изменения реакции опухолей необходимо строгое соблюдение соотношения доз облучения, доз препарата, временных параметров действия препарата;

имеются индивидуальные различия в реакции опухолей одного гистогенеза и размера у разных животных на облучение и воздействие химических соединений. Эти различия могут быть обусловлены колебаниями доли непролиферирующих клеток в отдельных опухолях.

непролиферирующие и покоящиеся клетки опухолей менее чувствительны к сенсибилизирующему воздействию химических соединений, чем пролиферирующие. Покоящиеся клетки могут выживать после облучения и становиться источником рецидивов.

Многие способы повышения радиочувствительности опухолей основаны на использовании кислородного эффекта. Поскольку основным свойством кислорода, позволяющим усиливать радиационное поражение, является сродство к электрону, логичен был поиск других соединений - акцепторов электронов. Этот поиск привел к обнаружению обширного класса химических соединений, обладающих способностью захватывать электрон, - электроноакцепторных соединений (ЭАС). В отличие от кислорода, ЭАС, помимо быстрого механизма сенсибилизации, способны к т.н. медленной сенсибилизации, для осуществления которой необходимо длительное время: за счет связывания сульфгидрильных групп (SН) восстановителей и избирательного действия на гипоксические клетки, независимо от облучения. Препаратами, усиливающими степень повреждения опухоли являются мизонидазол и метронидазол (МЗ).

Существенным моментом в действии ЭАС оказалась высокая степень зависимости эффекта от длительности контакта и концентрации препарата в среде. Степень сенсибилизирующего эффекта зависит от объема опухолевого поражения и возрастает по мере его увеличения. Спад интереса к ЭАС связан с их высокой токсичностью, хотя в большинстве исследований коэффициент усиления достигал 1,5.

Известно, что радиочувствительность клеток в определенной мере зависит от фазы клеточного цикла. На этом основании возникла идея синхронизации. Синхронизирующим агентом является 5-фтор-урацил. Под его воздействием клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла, тормозятся перед вступлением в фазу S и вместе вступают в нее и вместе достигают фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению. Опухолевые клетки в фазе синтеза ДНК, резистентные к облучению, проявляют чувствительность в 5-фторурацилу. Поэтому при сочетанном применении противоопухолевого лекарства и ионизирующего излучения происходит усиление повреждения опухоли.

По мере изучения препаратов платины выяснилось многообразие механизмов их действия: они не только оказывают непосредственное цитостатические влияние на опухолевую клетку, но и ингибируют репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений и тем самым повышают степень резорбции опухоли, причем для этого необходимы дозы, значительно меньшие, чем терапевтические. Помимо этого производные платины снижают количество межклеточного метионина. В результате повышается связывание фтордезоксиуридина монофосфата с тимидилатсинтетазой. Нельзя не принимать в расчет и синергизма всех трех воздействий. В схему химиолучевого лечения включили в качестве лекарственного компонента оба препарата.

Несмотря на огромные объемы облучения и дополнительное введение противоопухолевых лекарств лечение в запланированном объеме перенесли более, чем 90% больных. Эффект достигнут за счет применения нетрадиционного фракционирования дозы, а также и за счет широкого спектра протекторов (лазерное воздействие, лапрот, антиоксидантный комплекс, иммунофан и т.д.). Учитывая тяжелый контингент больных, следует отметить неожиданно высокий процент непосредственного излечения, который в равной степени относится к опухолям с различным морфологическим строением.