Тема 12. Нейромедиаторные аминокислоты
Гамма-аминомаслянная кислота.
Глицин.
L-глутаминовая кислота (глутамат)
1 . Гамма-аминомасляная кислота
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) широко распространена в ЦНС млекопитающих, она выявляется примерно в 50% всех нервных окончаний мозга и является основным тормозным нейромедиатором мозга (рис. 1). Обнаружена в локальных сетях интернейронов, которые очень разнообразны по форме и функциям. Кроме того, ГАМК присутствует в некоторых ассоциативных волокнах, например, связанных с базальными ганглиями, включая проекции от стриатума к бледному шару и черной субстанции ствола мозга. ГАМК-ергические нейроны (клетки Пуркинье) обнаружены и в коре мозжечка. Кроме того, установлено, что ГАМК присутствует и в поджелудочной железе, выполняя роль передатчика сигнала между β-клетками островков Лангерганса.
Синтез ГАМК связан с глутаматом (рис. 2). Он образуется путем декарбоксилирования глутамата под действием глутаматдегидрогеназы.
Выброшенная в синаптическую щель (путем экзоцитоза) ГАМК после взаимодействия с рецепторами транспортируется с помощью системы высокоаффинного захвата в глиальные клетки. Здесь она превращается в глутамат, а затем в глутамин, который возвращается в нейроны и служит предшественником для синтеза новых молекул нейромедиатора. Однако основной путь инактивации ГАМК – нейрональный захват его пресинаптическим окончанием.
Рецепторы. Различают два типа ГАМК-рецепторов:
ГАМКА – ионотропные рецепторы. Связывание двух молекул ГАМК с рецептором ведет к открытию канала для ионов С1- и НСО-. Так как проницаемость канала для ионов С1- в 5 раз выше, чем для НСО3-, поток хлора через канал доминирует, что позволяет ионам С1- проникать в нейрон, вызывая гиперполяризацию мембраны. В развивающемся мозге ГАМК вызывает деполяризацию мембраны. Характерная черта ГАМКА-рецептора – наличие участков связывания не только с медиатором, но и с другими физиологически активными соединениями, прежде всего лекарственными препаратами группы бензодиазепинов. Бензодиазепины имеют важные для клиники эффекты (анксиолитический, седативный, противосудорожный, миорелаксирующий) и не проявляют их в отсутствие ГАМК. Все эти соединения действуют на тот же или частично совпадающий участок (сайт) рецепторного комплекса. При этом прямые агонисты, как диазепам, увеличивают частоту открываний С1--канала, и их эффект зависит от концентрации ГАМК. «Обратные» агонисты уменьшают частоту открываний С1--канала. Помимо бензодиазепинов в ГАМКА-рецепторном комплексе обнаружены сайты связывания барбитуратов (фенобарбитал), анестетиков (этомидат), стероидов (синтетический стероид альфаксон). Все эти препараты потенцируют действие ГАМК, продлевая время существования хлорного канала в открытом состоянии. В высоких концентрациях эти соединения могут активировать С1-каналы даже в отсутствие ГАМК. Потенциацией эффектов ГАМК объясняются седативный и гипнотический эффекты этих соединений, а для барбитуратов – и противосудорожный. ГАМКА-рецептор состоит из четырех видов субъединиц (ά, β, γ и δ), при этом ά-, β- и γ-субъединицы могут образовывать множественные изоформы (ά1-ά6; β1-β3, γ1-γ3). ГАМКА-рецептор образуется ансамблем из 5 субъединиц (рис. 3), формирующих ионный канал. При этом комбинации субъединиц могут быть различными;
ГАМКв – метаботропные, модифицируют аденилатциклазную активность, что ведет к подавлению высвобождения медиатора путем угнетения Са2+-каналов или к гиперполяризации постсинаптической мембраны путем активации К+-каналов. Обнаружены ГАМКв-рецепторы в периферической нервной системе (рис. 4). Особенностью каналов данного вида является то, они функционируют в виде димера, состоящего из субъединиц:
R1 – связывает лиганд (ГАМК)
R2 – активирует три пути передачи сигнала (пунктирные линии) через комплексы G-белков (Gαβγ):
Gα активирует аденилатциклазу, приводя к увеличению концентрации аденозин-монофосфата (сАМР);
Gβγ взаимодействует с кальциевыми каналами, уменьшая поступление ионов Са2+в клетку;
также Gβγ стимулирует калиевые каналы, увеличивая количество ионов К+, которые выходят из клетки.
Функции ГАМК-ергической системы в ЦНС. ГАМК, тормозный медиатор, вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны, в результате чего снижается нейрональная активность целевой клетки. Широкое распространение ГАМК-ергических синапсов свидетельствует о важности процессов торможения для нормального функционирования ЦНС. Экспериментальная блокада ГАМК-ергической передачи или ее нарушение в патологических случаях вызывают неконтролируемые нейрональные разряды и судороги. С нарушением ГАМК-ергической системы тесно связаны проявления эпилепсии, паркинсонизма и некоторых других поражений экстрапирамидной системы. ГАМК-ергическая система принимает участие в формировании эмоционального поведения.
Однако роль ГАМК не сводится исключительно к угнетению возбуждения в ЦНС. Тонические тормозные входы могут трансформировать активность целевых клеток, обеспечивая пространственную и временную интеграцию возбудительных входов, что лежит в основе механизма обработки информации.