Часть I. Токсикология

Глава 5. Цжиикициндмигчд

го потенциала. Соединения с высокой аффинностью к электрону пред­расположены к их акцепции и легко восстанавливаются системами мета­болизма ксенобиотиков, в то время как вещества с низким сродством к электрону восстанавливаются биосистемами плохо. В присутствии кис­лорода восстановленные радикалы спонтанно окисляются до исходной формы, а затем вновь подвергаются восстановлению. Складывается свое­образный окислительно-восстановительный цикл превращения ксеноби­отика. Вещества, не вступающие в окислительно-восстановительный цикл, не являются источниками образования свободных радикалов в клетках. Например, хлороформ (НСС1₃) является слабым источником свободных радикалов из-за низкой способности к одноэлектронному восстановлению. Напротив, четыреххлористый углерод (ССЦ) легко ме-таболизирует в трихлорметильный активный радикал (*СС1₃) и иниции­рует каскад радикал-инициирующих реакций.

Превращения молекулы в системе окислительно-восстановительного цикла сопровождается активацией молекулярного кислорода путем одно­валентного восстановления последнего до супероксид-аниона (0₂*). Су­пероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Н₂0₂) и чрезвычайно активного ок-сиданта — гидроксильного радикала (ОН*). Эти так называемые вторич­ные радикалы представляют большую опасность для клетки, поскольку, обладая достаточной стабильностью, взаимодействуют с самыми разны­ми биомолекулами, повреждают их и провоцируют формирование цеп­ных реакций дальнейшего образования третичных и т. д. активных ради­калов из воды, липидов, аминокислот. Интегральный эффект такого каскада радикал-инициирующих реакций приводит к значительному на­рушению физиологии клетки, ее повреждению (рис. 15).

0₂*+ 0₂* + 2Н*-0₂* + H20₂ + Fe~

окисленная форма ,ксенобиотика

- НзОг + 0₂

»-*OH + OH- + Fe⁺⁺⁺

к леточная система энзиматической ^е активации

O^+Fe*

-*■ Fe" + Нг0₂

°2*; нагон

_I

органические и неорганические радикалы (аскорбат, карбонаты, формиаты. тиоцианаты, тиолаты и др.)

восстановленная

форма

дополнительные метаболиты

ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ -*- БИОМОЛЕКУЛЫ

ксенобиотика

Содержание в клетке свободных радикалов жестко контролируется ши­роким спектром как ферментативных, так и неферментативных механиз­мов антирадикальной защиты. Основными элементами ферментативной защиты являются: супероксидцисмутаза, каталаза, глутатион-пероксидаза, глутатион-редуктаза; неферментативной — а-токоферол, р-каротин, ас­корбиновая кислота, восстановленный глутатион, мочевая кислота. Отде­льные элементы системы защиты действуют комплексно и потенцируют эффект друг друга. Они локализуются либо в гидрофобных, либо гидрофи­льных компартментах клеток (например, токоферол — липофилен, глута­тион, аскорбиновая кислота — гидрофильны). Результатом действия сис­темы антирадикальной защиты клетки является превращение свободных радикалов в нереакционноспособные вещества. Однако если функциони­рование окислительно-восстановительного цикла превращения ксенобио­тика, проникшего в организм в относительно высокой дозе, будет продол­жаться в течение достаточно длительного времени, механизмы клеточной защиты могут истощиться и произойдет повреждение клетки.

Итогом такого действия являются изменение функционального со­стояния и гибель клетки, мутация ее генетического кода, что на уровне макроорганизма приводит к явлению массивной клеточной гибели (не­кроз), разрастанию соединительной ткани в органе (фиброз), развитию новообразований в отдаленные периоды после действия токсиканта, те­ратогенезу (рис. 16).

ВЕЩЕСТВО^ (токсикант)

I Клеточная метаболизирующая система

Коергизм Особенности диеты

УФ-облучение

И онизирующее излучение

I

Активация токсиканта

ОБРАЗОВАНИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ

Радикальные формы «активного кислорода»

Активация токсиканта *

Энзиматическая и неэнзиматическая защита клеток

• супероксидцисмутаза ♦ каталаза ♦ GSH-пероксидаза ♦ GSSG-редуктаза

♦ аскорбат ♦ глутатион ♦ мочевая кислота ♦ токоферол

Взаимодействие с молекулами-мишенями

Нарушение клеточного метаболизма I

Механизмы репарации

Повреждение клетки

МАНИФЕСТАЦИЯ активации свободнорадикальных процессов

Генерация - диффундирующих реактивных продуктов взаимодействия молекуп и радикалов

Рис. 15. Окислительно-восстановительный цикл трансформации ксенобиотиков, со­провождающийся активацией свободнорадикальных процессов в клетке

0₂* — супероксидный анион; ОН* — гидроксильный радикал

• мутагенез; канцерогенез

• фотосенсибилизация; фотоаплергия

• гемолиз эритроцитов

• некроз клеток

• фиброз пораженных органов

Рис. 16. Активация свободнорадикальных процессов в клетках и их последствия

-7*1

75