Часть I. Токсикология

I лава 4. i игчиигчигчинь i игча

Через почки протекает около 700 мл плазмы крови в минуту, из кото­рых 20% (125—130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-ка-пиллярный барьер. Собирающаяся в почечных клубочках первичная моча по сути представляет собой сыворотку крови. Более 99% отфильтро­ванной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах. При этом кон­центрация растворенных в моче веществ возрастает в 100 раз. Хорошо растворимые в липидах соединения по этой причине практически полно­стью диффундируют из первичной мочи через эпителий почечных кана­льцев обратно в кровь (реабсорбция). Выведения таких веществ из орга­низма практически не происходит.

Способность к выведению через почки у слабых кислот и оснований во многом определяется рН первичной мочи: выведение слабых основа­ний усиливается при подкислении мочи (преобладает ионизированная форма оснований — затруднена реабсорбция их в канальцах); выведение слабых кислот усиливается при подщелачивании мочи (преобладает иони­зированная форма кислот).

Многие токсиканты выводятся через почки с помощью механизма ак­тивной секреции. Функции секретирующей структуры выполняет эпите­лий почечных канальцев. Существуют независимые механизмы активно­го транспорта для веществ со щелочными и кислотными свойствами.

Печеночная экскреция

Печеночная экскреция — отчасти следствие простой диффузии веществ в желчь, отчасти — активного транспорта ксенобиотиков, осуществляемого гепатоцитами. Благодаря активному транспорту отношение концентра­ций веществ в желчи и плазме крови значительно выше 1. Высокая кон­центрация химических веществ в желчи обеспечивает осмос воды из со­судистого русла в желчные ходы. Наиболее активно печенью выводятся вещества с молекулярной массой более 600 дальтон, имеющие в структу­ре полярную анионную или катионную группу.

Ряд ксенобиотиков, выделяющихся с желчью (липофильные вещества либо гидрофильные соединения, превращающиеся в липофильные под влиянием кишечной флоры), способны к обратному всасыванию слизи­стой оболочкой кишечника и по системе портальной вены повторно на^ капливаются в печени. Это явление называется гепато-энтеральной цир­куляцией.

4*4.2. Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим пре­вращениям (биотрансформации).

Основной биологический смысл биотрансформации — превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Био­трансформация — ферментативный процесс.

Выделяют 2 фазы метаболических превращений чужеродных соедине­ний (рис. 8):

I — фаза окислительной, восстановительной либо гидролитической

трансформации молекулы;

II — фаза синтетических превращений.

I фаза II фаза

КОНЪЮГАТ

КСЕНОБИОТИК

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ

ОКИСЛЕНИЕ ГЛЮКУРОНИЗАЦИЯ

ВОССТАНОВЛЕНИЕ СУЛЬФАТАЦИЯ

ГИДРОЛИЗ МЕТИЛИРОВАНИЕ

СВЯЗЫВАНИЕ С ГЛУТАТИОНОМ

Рис. 8. Фазы метаболизма чужеродных соединений

В I фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

• окисление — гидроксилирование, декарбоксилирование, образо­вание оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование моле­кул, окисление спиртов и альдегидов;

• восстановление — восстановление альдегидов, азовосстановле-ние, нитровосстановление;

• гидролиз — расщепление эфиров, амидных связей. Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации I фа­ зы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гид- ропероксидазы, алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредук- тазы, эпоксидгидролаза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образу­ются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической ак­тивностью (табл. 8).

Большинство энзимов I фазы локализованы в гладком эндоплазма-тическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть — в рас­творимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

В II фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

• конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кисло­той,

• конъюгация с серной кислотой,

• конъюгация с глутатионом,

• метилирование,

• ацилирование,

• образование меркаптосоединений.

5<4

55