Симметричная относительно средней точки (50% ответ).

Основные значения ответа группы на токсикант сосредоточены вокруг среднего значения

В большинстве случаев график представляет собой S-образную кри­вую log-нормального распределения, симметричную относительно сред­ней точки. Можно выделить ряд важных характеристик этой кривой, ко­торые целесообразно учитывать при интерпретации получаемых резуль­татов.

1. Центральная точка кривой (значение 50% ответа) или среднеэф-фективная доза (ED₅o) — удобный способ характеристики токсичности вещества. Если оцениваемый эффект — летальность животных в группе, эта точка обозначается как среднесмертельная доза. Среднесмертельная доза является наиболее точной количественной характеристикой токсич­ности любого вещества, поскольку значение 95% доверительного интер­вала здесь минимально, а оцениваемый эффект — несомненен (гибель).

2. Небольшая часть популяции в левой части кривой «доза — эффект» реагирует на малые дозы токсиканта. Это группа гиперчувствительных или гиперреактивных особей. Другая часть популяции в правой части кривой реагирует лишь на очень большие дозы токсиканта. Это гипочув-ствительные, гипореактивные или резистентные особи.

3. Наклон кривой «доза — эффект», особенно вблизи среднего значе­ния, характеризует разброс доз, вызывающих эффект. Эта величина ука­зывает, как велико будет изменение реакции популяции на действие ток­сиканта с изменением действующей дозы. Крутой наклон указывает на то, что большая часть популяции будет реагировать на токсикант пример­но одинаково в узком диапазоне доз, в то время как пологий наклон сви­детельствует о существенных различиях в чувствительности особей к ток­сиканту.

3S

ЗЭ

Часть I. Токсикология

Глава 3. Токсикометрия

Для удобства анализа кривая «доза — эффект» часто преобразуется в линейную зависимость путем ее построения в координатах «log-пробит»: доза токсиканта представляется в логарифмах, выраженность ответной реакции — в пробитах (единицах вероятности развития эффекта). Соот­ношение частоты развития эффекта (в %) и вероятности его развития (в пробитах) определяется по специальным таблицам (рис. 3).

эффект (%) А пробит Б

Большую сложность представляет количественная оценка способно­сти веществ вызывать заболевания у человека при длительном действии в малых дозах, а также специальные формы токсического процесса (тера­тогенез, канцерогенез и т. д.). Исследования подобного рода требуют продолжительного эксперимента, проводимого по специально разрабо­танным программам. В современной токсикометрии до конца не преодо­лены две основные трудности. Первая — перенос результатов, получен­ных в опытах на животных, на человека. Вторая — распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздейст­вий, к малым, порой чрезвычайно малым, дозам и концентрациям ксено­биотиков, встречающимся в повседневной жизни. Для преодоления этих трудностей все данные, полученные экспериментально, по возможности, верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами.

logD logD

Рис. 3. Преобразование экспериментальных данных

определения зависимости «доза — эффект»:

А) зависимость «эффект — log дозы»; Б) зависимость «пробит эффекта — log дозы»

Это преобразование позволяет исследователю легко, на основе анали­за графика (Б), оценить результаты эксперимента: рассчитать токсичес­кие дозы и концентрации, вызывающие оцениваемый эффект у той или иной части'популяции — LD(LC)so, LD(LC)i6, 84 и т. д., доверительный интервал искомых величин токсичности, крутизну наклона кривой и т. д.

Поскольку чувствительность животных различных видов к токсикан­там не одинакова, а порой отличается очень значительно, опыты по оценке токсичности выполняют минимум на трех видах животных, один из которых — крупные (собаки, кошки).

Токсичность неодинакова при различных способах введения веществ (табл. 2). Поэтому в процессе исследования вещество вводят различными путями.

Таблица 2

W-. Й ■

Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина для лабораторных животных

Токсикант	Животное	Способ введения	Смертельная доза (мг/кг)
Зарин Атропин	Крысы Мыши	Внутримышечно Через рот Внутривенно Через рот Внутривенно	0,17 0,6 0,05 800 90

40

4Mb

i лава 4. i икишикинь i ика