Часть I. Токсикология

Глава 12. Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

литиков. Так, при профилактическом введении АОУК (50 мг/кг внутри-брюшинно за 2 ч до введения токсиканта) в 1,2—1,5 раза понижает чувст­вительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикро-токсина. Этот факт указывает на теоретическую возможность разработки профилактических антидотов на основе ингибиторов ГАМК-Т. Средства, допущенные к клиническому применению, среди ингибиторов ГАМК-Т в настоящее время отсутствуют.

Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий ГАМК-лити-ков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использо­вание бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводи­мой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в меди­цинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тыся­чи соединений. К клиническому использованию допущено несколько де­сятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазе­пины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые об­ладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном вве­дении (диазепам, феназепам и т. д.). Диазепам (рис. 60), лоразепам выпускают в форме таблеток и раствора для инъекций (5 мг/мл и 2,4 мг/мл соответственно).

О

Рис. 60. Диазепам

Вещества легко проникают через ГЭБ. Взаимодействуя с ГАМК_А-ре-цепторами, они усиливают эффекты ГАМК в ЦНС (включая спинной мозг, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозга и мозжечка), повышая эффективность ГАМК-ергического синаптического торможения. Бензо­диазепины взаимодействуют с собственным сайтом ГАМК-рецептора и не действуют на сайт связывания ГАМК и хлорионофорный протеин. Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличени­ем сродства (аффинности) ГАМК-рецептора к ГАМК.

Как следует из приведенного ранее материала, основными механиз­мами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-ли-тиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; умень-

шение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение актив­ности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиа-зепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказыва­ются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения. Так, в эксперименте, при введении за 30 мин до ДСТА феназепам (2 мг/кг) защищал от 2 и более среднесмертельных доз токсиканта. Показана их антидотная активность при отравлениях лабора­торных животных бикукуллином, пикротоксином, БЦФ.

К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седатив-ное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бен­зодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными эн­зимами печени и последующей конъюгации метаболитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.

Барбитураты. Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бику­куллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляли антидотную активность при профилактическом (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации лабораторных животных (крыс, кошек) БЦФ (трет-бутилбициклофосфатом) (С. И. Локтионов и соавт.). Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере корре­лирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибо­льшей активностью отличается фенобарбитал.

Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием дейст­вия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленным способностью барбитуратов увеличивать продолжитель­ность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредст­венно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относительно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Са²⁺-ионные каналы, препятствуя тем самым проникнове­нию кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg²⁺-noflo6Hoe действие) и т. д.

К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использова­нию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недоста­точную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчет­ливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в от­носительно больших объемах (5 и более мл).

Другие противосудорожные средства. Препараты других фармаколо­гических групп оказались недостаточно эффективными при цтравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (ни-федипин и др.).

29В

299