Часть I. Токсикология

I Лава 1 '£. и ITMDJ ШПЛЦИс: v\ оиоигчи i илотпиЕ оещсц I цп I и-пг у I vi\wn ii-wiwi w н¹-"^ ■ "*'"

ii ■ и ■ "" ' ""

ям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца при блокаде атропином окончаний блуждающего нерва. Для предупреж­дения этого осложнения введению препарата должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.

Антидотными свойствами помимо атропина обладают и многие дру­гие холинолитики, особенно, как указывалось, с выраженным действием на центральную нервную систему. Перечень холинолитических средств, рекомендуемых для лечения отравлений ФОС, представлен в табл. 49.

Таблица 49

Холинолитические средства, рекомендуемые для оказания неотложной медицинской помощи пораженным ФОС (по С. И. Локтионову, 1970)

Название препарата (форма выпуска)	Действие	Начальная доза
Атропин (ампулы)	М-холинолитическое	2,0 мл 0,1% раствора внутримышечно (внутривенно)
Амизил (порошок, таблетки)	М-холинолитическое	1-2 мг внутрь
Метацин (таблетки, ампулы)	М-холинолитическое	2-5 мг внутрь 0,5-1,0 мл 0,1% раствора под кожу (внутривенно)
Скополамин (раствор)	М-холинолитическое	1,0 мл 0,05% раствора под кожу
Апрофен (таблетки, ампулы)	М-, Н-холинолитическое	0,25 мг внутрь 0,5-1,0 мл 1% раствора под кожу (внутримышечно)
Арпенал (таблетки, ампулы)	Ганглиоблокирующее, М-холинолитическое	50 мг внутрь 1,0-2,0 мл 2% раствора под кожу (внутримышечно)
Тропацин (таблетки)	Ганглиоблокирующее, М-холинолитическое	10-12,5 мг внутрь
Бензогексоний (таблетки, ампулы)	Ганглиоблокирующее	100-250 мгвнутрь 1,0 мл 2,5% раствора под кожу (внутримышечно)
Пентамин (ампулы)	Ганглиоблокирующее	1,0 мл 5% раствора внутримышечно

Помимо классических холинолитиков, выраженным центральным и периферическим антихолинергическим действием обладают препараты и других фармакологических групп: некоторые нейролептики, антидепрес­санты, главным образом производные тиоксантена (хлорпротиксен и др.) и фенотиазина (аминазин, фторацизин и др.). Фторацизин является ком­понентом профилактических антидотов ФОВ (П-6, П-10М).

Некоторые миорелаксанты (Н-холинолитики), например мекамила-мин, потенцируют профилактическую эффективность рецептур, включа­ющих М-холинолитики и обратимые ингибиторы холинэстеразы.

Реактиваторы холинэстеразы. Восстановление каталитической актив­ности холинэстеразы, угнетенной ФОС, определяется как процесс реак-

тивации. Фармакологические препараты, способные ускорять этот про­цесс, называются реактиваторами холинэстеразы и являются биохимиче­скими антагонистами ФОС. Первым веществом, для которого была пока­зана реактивирующая способность, был гидроксиламин (Виллсон, 1951), затем последовали производные гидроксамовой кислоты и, наконец, в качестве средств оказания помощи пораженным, были предложены ок-симы, менее токсичные и более активные вещества, содержащие в моле­куле оксимную группировку (-HC=N-OH). К числу наиболее известных реактиваторов холинэстеразы относятся пралидоксим (2-ПАМ), дипи-роксим (ТМБ-4), токсогонин (LuH-б) (рис. 48).

СН—NOH СН—NOH СН—NOH СН—NOH

l v_^J—СН—NOH ^ , ^ ,

^N< ^И + N +

СН₃ СН₂-СН₂-СН₂ СН₂ 0-СН₂

2-ПАМ ТМБ-4 LuH-6

Рис. 48. Структуры некоторых реактиваторов холинэстеразы

Биохимический механизм процесса реактивации холинэстеразы (Е) схематично представлен на рис. 49.

О

R—СН—N—ОН + J>C

О^ ^R₂

R Е

R—СН—N—О— Р-" ¹ + I

Г)^ R-, I

^{U К2} ОН

Рос. 49. Дефосфорилирование холинэстеразы с помощью оксима

В результате нуклеофильной атаки оксимной группы на фосфорили-рованный энзим разрывается ковалентная связь между атомом фосфора ФОС с кислородом серина активного центра холинэстеразы и образуются новое соединение — фосфорилированный оксим и свободный энзим.

Реактивация ингибированных холинэстераз как in vitro, так и in vivo характеризуется двумя показателями: скоростью, т. е. количеством вос­становленного энзима в единицу времени, и уровнем реактивации —

270

27 1

I Лава II. и I ГпО! |П1ищис VI оп^игчи I им/ичпис осщел/1 on ncnrumixmn-icmwi \j нышюил

максимальным количеством дефосфорилированного фермента, которое можно получить обрабатывая фосфорилированную холинэстеразу реак-тиватором. Эти характеристики зависят от структуры ФОС, строения ре-активатора и времени, прошедшего с момента взаимодействия ФОС с ак­тивным центром холинэстеразы. Например, скорость реактивации холи-нэстеразы эритроцитов человека, ингибированной зарином, под влияни­ем 2-ПАМ в 10 раз выше, чем холинэстеразы, угнетенной ДФФ. Феномен может быть следствием влияния стерических (пространственно-струк­турных) факторов. Так, при реактивации холинэстеразы, ингибированной веществами с сильно разветвленными алкильными радикалами (ДФФ), затрудняется образование связи между атомом фосфора и кислородом оксимной группы, без чего невозможна реактивация.

Из известных реактиваторов наивысшей активностью обладают биспи-ридиниевые соединения (содержат два пиридиновых кольца в молекуле): ТМБ-4, токсогонин и др. Слабой реактивирующей и антидотной активно­стью, несмотря на способность проникать через ГЭБ, обладают реактива-торы, не содержащие в молекуле пиридиновых радикалов с четвертичным азотом: диацетиламиноксим (ЦАМ-оксим), изонитрозин и др.

Как указывалось ранее, холинэстеразы, ингибированные ФОС, с те­чением времени приобретают устойчивость к воздействию реактивато­ров. Это явление получило название «старения» фосфорилхолинэстераз. Поэтому на реактивационный эффект при действии оксимов можно рас­считывать только при условии их применения в первую (обратимую) фазу торможения, продолжительность которой, в зависимости от строения действующих ФОС, будет значительно различаться (минуты — часы). Наиболее устойчивой к реактиваторам является быстро «стареющая» хо-линэстераза, ингибированная зоманом.

Помимо дефосфорилирования холинэстеразы и восстановления ее активности, реактиваторы способны деблокировать (десенсибилизиро­вать) холинорецепторы и восстанавливать их функцию, разрушать ФОС при непосредственном взаимодействии.

Деблокирующее действие реактиваторов достаточно подробно изуче­но на мионевральных синапсах. Так, показано, что с помощью 2-ПАМ, ТМБ-4 удается устранять блок проведения на нервно-мышечном препа­рате диафрагмы крысы, вызванный зоманом или метилфторфосфорилхо-лином. Этот факт нельзя объяснить реактивацией холинэстеразы, так как яды образуют с ферментом практически нереактивируемый комплекс.

Десенсибилизирующее действие оксимов проявляется способностью снижать возникающую при действии ФОС повышенную чувствитель­ность Н-холинорецепторов (центральной нервной системы, вегетатив­ных ганглиев) к холиномиметикам, не гидролизуемым холинэстеразой. Полагают, что и деблокирующее и десенсибилизирующее действие окси­мов на Н-холинорецепторы осуществляется за счет расщепления комп­лекса ФОС — холинорецептор.

Некоторые оксимы (2-ПАМ, ТМБ-4) обладают Н-холинолитической активностью (курареподобным действием), что также играет роль в их способности устранять нервно-мышечный блок.

Один из механизмов защитного действия реактиваторов связан с пря­мой нейтрализацией (разрушением) яда, циркулирующего в крови. Суть явления состоит в том, что оксимы образуют связь с атомом фосфора, за­мещая при этом подвижную группу в молекуле ФОС. При этом образует­ся комплекс яда с оксимом, который, распадаясь, дает уже неактивное соединение. Однако в некоторых случаях скорость распада продукта взаимодействия ФОС — оксим мала. При этом в организме накапливает­ся вещество, обладающее порой высокой токсичностью. Поэтому в прак­тике оказания помощи отравленным следует избегать введения неоправ­данно большого количества оксимов.

В последнее время появились сообщения о способности реактивато­ров холинэстеразы восстанавливать активность карбоксилэстеразы крови и тканей, что важно, поскольку при отравлении ФОС этот фермент игра­ет существенную роль в детоксикации ядов.

Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановле­ние сознания у пораженных, ослабляется выраженность бронхоспазма, спазма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мы­шечные подергивания, предупреждается развитие мышечной слабости, нормализуется функция нервно-мышечных синапсов и восстанавливает­ся деятельность дыхательной мускулатуры, что в свою очередь приводит к ослаблению гипоксии.

Изложенные представления о механизмах антидотного действия ок­симов определяют тактику их применения.

Необходимостью раннего введения обусловлено включение реактива-тора холинэстеразы в состав антидота само- и взаимопомощи АЛ-85 (см. ниже). В качестве лечебных антидотов реактиваторы применяют при отравлениях средней степени тяжести и тяжелых поражениях ФОС.

В опытах на животных показано, что минимальной действующей концентрацией пралидоксима (2-ПАМ) в крови является 4 мг/мл. Внут­ривенное введение препарата со скоростью 500 мг/ч обеспечивает под­держание концентрации в плазме крови 15 мг/мл. Для достижения дейст­вующей концентрации препаратов в крови и тканях человека и поддер­жания ее на этом уровне в течение необходимого времени (около 1,5 ч) рекомендуют повторно, с интервалом 20 мин вводить внутривенно (или внутримышечно) 500-2000 мг пралидоксима (2-ПАМ) или 150-250 мг дипироксима (ТМБ-4). При необходимости инъекции можно повторить спустя 4—6 ч после первого введения. Возможно внутривенное капельное введение препаратов в указанных дозах со скоростью: 2-ПАМ — 100 мг/мин, ТМБ-4 — 25 мг/мин. Более высокие дозы оксимов или более ча­стое и длительное их применение не только не оправдано, но может при­вести к осложнениям, обусловленным способностью образовывать с ФОС стойкие токсичные комплексы, миорелаксирующим действием ок­симов.

При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы применяются в сочетании с холинолитическими веществами. В экспери­менте установлено, что при применении атропина или других холиноли-тиков (например амизила, пентафена) вместе с оксимами наблюдается

272

273

I лава 1L и I каш шющиь и цриллчи I им/ичпыс рещеь i ря полгу i игч^ичсьгчш и цсиь, _DV\_M

эффект потенцирования. Это выражалось в увеличении антидотной мощ­ности противоядий и в ускорении восстановления нарушенных функций.

На снабжении армии США принят реактиватор холинэстеразы пра-лидоксим (2-ПАМ). При чрезвычайных ситуациях на руки бойцу выдают 3 автоинъектора с пралидоксимом, каждый содержит 600 мг оксима. Пре­параты рекомендуют вводить при появлении первых признаков пораже­ния. Отечественной наукой разработан эффективный, отличающийся высокой реактивационной способностью биспиридиноксим — карбо-ксим.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. В 1946 г. Костер показал, что предварительное введение физостигмина (алкалоид растительного про­исхождения) существенно повышает резистентность эксперименталь­ных животных к ДФФ, а Келле в том же году связал этот эффект со спо­собностью алкалоида защищать активный центр АХЭ от действия яда. Этим было положено начало изучения еще одной группы биохимиче­ских антагонистов ФОС — обратимых ингибиторов холинэстеразы. Эти вещества, как правило, являются производными карбаминовой кислоты (NH2COOH) и потому нередко называются карбаматами (рис. 50).

if

.0—с—щ:щ₂

сн₃ о

I ^ ||

О —CNHCHg

_С

N ВТ Nr^N

^снз СН₃ СН₃

пиридостигмин физостигмин

Рис. 50. Структуры некоторых обратимых ингибиторов холинэстеразы

В настоящее время установлено, что профилактическое введение об­ратимых ингибиторов, как проникающих (физостигмин, галантамин, аминостигмин), так и не проникающих (пиридостигмин) через ГЭБ, обеспечивает защиту экспериментальных животных от высокотоксич­ных ФОС. Наибольшей активностью обладают проникающие через ГЭБ третичные карбаматы (физостигмин, галантамин, аминостигмин и др.).

Структурно эти вещества напоминают естественный субстрат энзи­ма — ацетилхолин, однако как катионная, так и кислотная часть молеку­лы ингибитора имеют большую массу, чем соответствующие фрагменты молекулы субстрата. За счет этого осуществляется относительно прочная фиксация веществ на активном центре фермента (карбамилирование ак­тивного центра), что и лежит в основе его ингибирования. Поскольку комплекс фермент — ингибитор достаточно быстро спонтанно разруша­ется (как правило, в течение 6 ч), карбаматы называют конкурентными, обратимыми ингибиторами холинэстеразы. Обратимость в действии кар-баматов на фермент отличает их от ФОС.

Профилактический эффект при воздействии ФОВ наблюдается при введении обратимых ингибиторов в дозах, вызывающих угнетение холи­нэстеразы на 40% и более. В этих условиях ФОС, попавшее в организм, в значительно меньшей степени угнетает активность холинэстеразы, по­скольку активные центры энзима в момент воздействия яда защищены карбаматом и накапливающимся в синаптической щели ацетилхолином. В дальнейшем ФОС быстро разрушается в организме, а карбамат покида­ет активный центр холинэстеразы, активность которой восстанавливает­ся. При этом подъем уровня ацетилхолина в тканях защищенного не столь выражен и значительно менее продолжителен. Так, на фоне тяже­лой интоксикации зоманом повышенное содержание ацетилхолина в мозге крыс отмечается в течение 5—6 ч. При профилактическом введении физостигмина нормализация уровня ацетилхолина происходит в течение 30 мин.

Человек бессимптомно переносит карбамилирование 20—30% ацетил-холинэстеразы. Поэтому для предотвращения развития неблагоприятных эффектов, связанных с угнетением холинэстеразы обратимым ингибито­ром, и защиты холинорецепторов в состав профилактических антидотов дополнительно вводят холинолитики.

В США препаратом выбора является четвертичный карбамат, не про­никающий через ГЭБ — пиридостигмин. Препарат выпускается в таблет­ках по 30 мг вещества в каждой. Продолжительность защитного дейст­вия — 6—8 ч. •

В состав отечественных профилактических антидотов входит амино­стигмин, вещество проникающее через ГЭБ и, следовательно, защищаю­щее не только периферические, но и центральные холинергические си­напсы.

Индукторы микросомальных ферментов. Поскольку ФОВ метаболизи-руют в организме при участии микросомальных ферментов с образовани­ем нетоксичных продуктов, в 60-е годы прошлого века была высказана идея о возможности использовать для целей профилактики вещества, ак­тивирующие эту группу энзимов — индукторы микросомальных фермен­тов (Рыболовлев Р. С, Линючев М. Н. и др.). Препаратом выбора долгое время считался бензонал (производное барбитуровой кислоты), не обла­дающий снотворным действием и потому не снижающий военно-про­фессиональную работоспособность. Вещество рекомендовали к приему в течение 3 сут, после чего примерно на неделю резистентность организма к действию ФОВ (по данным на экспериментальных животных) возрас­тала в 1,5 и более раз. В настоящее время к этой группе средств профи­лактики отношение достаточно настороженное, поскольку при чрезвы­чайных ситуациях причиной поражения человека чаще могут стать не ФОС, а другие вещества, некоторые из которых усиливают свою токсич­ность в организме в процессе метаболизма.

Другие этиотропные средства. Препараты с иными механизмами анта­гонизма с ФОС (см. табл. 48) при их изучении показали слабую эффек­тивность или плохую переносимость и потому не нашли применения в военно-медицинской практике. Наиболее продуктивно изучалась воз-

274

275

-1<Я*>(13 1л IVlWVirWJIVi ПЛ

I лава 1 г. и I каш тющиь и выошчи i Lmomrmit рсщео I da псиги I ui\omcoi\ui и цсw; i вин

можность создания средств иммунной профилактики поражения ФОВ на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован применительно к любому токсиканту, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (токсикант или его фрагмент, связанный с высокомолекулярной иммуногенной группой). В настоящее время в эксперименте показана возможность создания анти­дотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорор-ганических соединений (зомана, малатиона, фосфакола и др.). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использо­вания антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профи­лактики интоксикаций (см. гл. 6. «Антидоты. Общие принципы оказания неотложной помощи отравленным»).

Симптоматические и патогенетические средства, применяемые с це­лью медицинской защиты при поражении ФОС. Необходимость приме­нения средств симптоматической и патогенетической терапии для целей медицинской защиты от ФОС определяется прежде всего тем обстоятель­ством, что среди противоядий не существует «абсолютного» антагониста этих ядов в действии на биологические системы. Кроме того, средства медицинской защиты и лечебные антидоты оказываются эффективными лишь при своевременном (раннем) введении. Появление симптоматики свидетельствует о развитии патологического процесса, и в этих условиях устранение пускового звена (нормализация состояния холинореактивных структур) совсем не означает устранение проявлений, которые могут, быть следствием вторичных патохимических и патофизиологических процессов. Наиболее ранимой в этом плане является функция ЦНС. Спасти жизнь пострадавшему оказывается проще, чем сохранить его про­фессиональную работоспособность, так как перевозбуждение холинерги-ческих механизмов быстро перерастает в полимедиаторную патологию за счет тесного структурно-функционального взаимодействия различных нейромедиаторных систем мозга. Поэтому при поражении ФОС в высо­ких дозах клиническая картина интоксикации может развиться несмотря на своевременное применение этиотропных средств защиты. Во всех этих случаях необходимо использовать значительно больший арсенал средств и методов терапии, с помощью которых только и удается оказать помощь пострадавшему: спасти жизнь, сохранить здоровье. Группы препаратов, используемые для указанных целей, представлены в табл. 50.

Из препаратов, представленных в табл. 50, в качестве средств меди­цинской защиты могут быть рекомендованы противосудорожные средст­ва из группы производных бензбдиазепина, в частности диазепам (10 мг препарата, желательно ввести внутривенно). Как указывалось ранее, при отравлении ФОС возбуждение холинергических структур в центральной нервной системе является лишь пусковым моментом в механизме разви­тия судорог. В последующем этот процесс в значительной степени теряет свою специфичность. Поэтому при продолжающихся судорогах, которые не удалось купировать введением холинолитиков, следует использовать фармакологические средства, повышающие тонус тормозных нейроме­диаторных систем мозга, в частности ГМАК-ергической. Бензодиазепи-

нам как средствам медицинской защиты предпочтение отдают в силу их высокой противосудорожной активности, большой терапевтической ши­роты, удобства применения при массовом потоке пораженных (препара­ты могут быть изготовлены в форме шприцев-тюбиков). Необходимо иметь в виду, что устранение судорожного синдрома не защищает жизнь пострадавшего. В эксперименте показано, что на фоне диазепама ФОС в смертельной дозе вызывает гибель животных при полном отсутствии су­дорог.

Таблица 50

Основные направления патогенетической и симптоматической терапии

Группы препаратов