4.2. Теоретические вопросы к занятию.

1. Какие современные методы ХТ опухолей детского возраста вы знаете?

2. Какие группы химиопрепаратов в зависимости от механизма их действия вы знаете?

3. Какие основные принципы назначения адьювантной терапии у детей.

4. При каких опухолях у детей наиболее часто применяется неоадьювантная ХТ?

5. Какие ранние и поздние осложнения ХТ вы знаете?

6. Какие градации эффективности ХТ вы знаете?

7. Какие препараты "сопровождения" ХТ вы знаете?

8. Какие способы применения химиопрепаратов вы знаете?

Содержание темы.

К основным принципам ХТ опухолей относят:

- подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия,

- выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект без побочного действия,

- учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.

Противоопухолевые средства обычно применяют, когда диагноз опухоли подтвержден гистологическим исследованием; лечебный эффект химиотерапии должен оцениваться по объективным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат; не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечения возможных побочных эффектов противоопухолевого препарата.

Клеточный цикл, эволюцию стволовых клеток и типы опухолей вы изучали на теоретических кафедрах. Непосредственно механизмы действия противоопухолевых препаратов и их дозирование изучались на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии. Обследование больных и схемы терапии (протоколы) онкологических больных изучались на кафедре онкологии.

Вы должны знать общие сведения о ХТ злокачественных опухолей и уметь определить тип ХТ, который нужен для конкретного больного.

Графологическая структура по теме: "Химиотерапия злокачественных опухолей"

Принципы клинической химиотерапии

В клиническую практику вошло более 100 противоопухолевых средств, и за последние годы достигнуты определенные успехи в лекарственной терапии ряда опухолей. Однако не существует универсального средства, дающего лечебный эффект при всех злокачественных опухолях. Как правило, спектр действия того или иного цитостатика или гормонального препарата ограничивается несколькими, а иногда только одной опухолью или ее морфологическим вариантом.

К основным принципам химиотерапии опухолей, имеющим практическое значение, относятся:

- подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия,

- выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект,

- учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.

Противоопухолевые средства обычно применяют, когда диагноз опухоли подтвержден гистологическим исследованием; лечебный эффект химиотерапии должен оцениваться по объективным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат; не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечения возможных побочных эффектов противоопухолевого препарата.

Доза препарата.

Как правило, существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается проявлениями токсичности. Обычно дозы рассчитывают на единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме. Соотношение доз в мг/кг массы тела и в мг/м² поверхности тела (согласно международным протоколам).

Режим применения.

Режим и методика введения препарата (струйно, в виде длительной инфузии, высоких доз, дробных доз), интервал между введениями определяются характером используемого противоопухолевого средства, в частности его циклоспецифичностью и фазоспецифичностью, а также переносимостью, и отрабатываются в процессе клинических испытаний.

Для большего терапевтического эффекта препарат следует вводить в оптимальном режиме, имея в виду дозы, число введений, интервалы между введениями, продолжительность курса и интервалы между курсами.

Характер опухолевого процесса.

Опухоли со значительной фракцией роста, т.е. со значительным числом активно делящихся клеток, более чувствительны к традиционным цитостатикам, особенно к фазоспецифическим препаратам.

Эффективность химиотерапии обычно обратно пропорциональна массе опухоли (числу опухолевых клеток), при которой начинают лечение.

Имеется разница в чувствительности метастазов и первичной опухоли и самих метастазов. Различные варианты одного типа опухолей могут иметь неодинаковую чувствительность к противоопухолевым препаратам. Например, разные варианты опухолей яичка и яичников отличаются по своей чувствительности к цитостатикам.

Предшествующее лечение.

Предшествующая химиотерапия или облучение могут заметно изменить (понизить или, реже, повысить) чувствительность опухоли к лечению.

Кроме того, на эффективность лечения опухолевых заболеваний влияют такие факторы, как возраст, пол, состояние иммунитета, общее состояние больного.

Общее состояние больного является важнейшим прогностическим фактором и в определенной мере оп­ределяет возможности химиотерапии. Больным в терминальном состоянии (с огромной массой опухолевой ткани, значительными нарушениями функции жизненно важных органов) химиотерапия может принести скорее вред, чем облегчение. Исключением являются случаи, когда тяжесть состояния больного обусловлена механическим давлением на жизненно важные органы опухолью, высокочувствительной к химиотерапевтическим воздействиям. Для оценки общего состояния онкологического больного используются критерии - шкала Карновского и шкала ECOG-WHO.

Способы применения

По способу (путям введения) применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию.

К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект.

Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает воздействие на опухоль цитостатика в повышенных концентрациях местно, с ограничением его поступления в другие органы путем введения в сосуды, питающие новообразование.

При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спинномозговой канал при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно - при новообразованиях мочевого пузыря и т. д.

Монохимиотерапия и комбинированная терапия

Выделяют монохимиотерапию при использовании одного цитостатика и комбинированную химиотерапию (полихимиотерапию) при использовании нескольких цитостатиков или цитостатиков в комбинации с гормонами либо модификаторами биологических реакций.

Известно множество комбинаций, в состав которых входят 2 и более противоопухолевых препарата. Это комбинации типа «цитостатик + цитостатик».

Выделяют несколько принципов (подходов), объясняющих преимущества полихимиотерапии перед монохимиотерапией и указывающих возможные пути создания новых эффективных комбинаций.

Для комбинированной химиотерапии обычно подбирают противоопухолевые препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся (на молекулярном, клеточном уровне или на уровне организма) по механизму действия.

Исходя из токсикологического принципа, в комбинацию включают препараты, которые при монотерапии активны в отношении данной опухоли, но обладают разной токсичностью.

С целью снижения токсичности противоопухолевых препаратов применяют другие лекарственные средства, не обладающие противоопухолевой активностью, снимающие побочные эффекты. Типичным примером комбинации типа «цитостатик + антидот» является использование фолината кальция (Лейковорин, Цитроворум-фактор) при применении метотрексата. Лейковорин защищает нормальные ткани от действия метотрексата, который в этих условиях может применяться в больших дозах.

Важным направлением в химиотерапии является биохимическая модификация действия противоопухолевых препаратов, в частности антиметаболитов. Примером такой комбинации «антиметаболит + модификатор его биохимического действия» является сочетание фторпроизводных пиримидина (фторурацил, тегафур) с фолинатом кальция

Биохимический принцип побуждает включать в комбинации препараты, приводящие к различным биохимическим повреждениям.

В процессе деления опухолевые, так же как и нормальные клетки, проходят фазы клеточного цикла, начиная с постмитотической фазы G₁ во время которой продуцируются ферменты, необходимые для создания ДНК, другие белки и РНК. За ней следует фаза S, во время которой происходит весь синтез ДНК, а затем - премитотическая фаза G₂, во время которой продолжается синтез белков и РНК, после чего наступает митоз (М) и образующиеся дочерние клетки начинают новый цикл.

Классические цитостатики в зависимости от их противоопухолевой активности в различные фазы кле­точного цикла делят на: фазоспецифические (антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы I и II, таксаны, винкаалкалоиды), циклоспецифические, действующие в течение всего цикла (алкилирующие агенты, антрациклины), и циклонеспецифические (нитрозомочевины), действующие на клетки в фазе покоя (G_o).

Комбинация циклоспецифических или цикло-неспецифических препаратов с фазоспецифическими позволяет рассчитывать на повреждение большего числа опухолевых клеток, как делящихся, так и находящихся в фазе покоя G_o.

Цитокинетический принцип состоит в синхронизации клеточных циклов с помощью одного препарата, например винкристина, что имеет губительное действие на клетки в митозе. Клетки, не убитые препаратом, вступают в новый клеточный цикл синхронно. Если они находятся в фазе S, назначают специфический для этой фазы препарат. Цитокинетическим принципом можно объяснить эффективность комбинаций с производными нитрозометилмочевины. Препараты этой группы поражают клетки, которые находятся в фазе G_o (фаза покоя). Однако этот принцип, очень привлекательный с точки зрения создания рациональных систем комбинированной химиотерапии, практически невозможно использовать для индивидуализации терапевтического режима в отдельного больного, в первую очередь в связи с гетерогенностью клеточного состава опухоли.

В последние годы активно изучается целесообразность использования комбинации традиционных цитостатиков, работающих на клеточном уровне и молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов.

Современные возможности химиотерапии.

При гемобластозах и диссеминированных формах солидных опухолей химиотерапия является основным методом лечения; в то же время на ранних стадиях солидных злокачественных опухолей химиотерапия большинства опухолей может быть использована лишь в качестве одного из компонентов комплексного лечения, например в качестве послеоперационной (адъювантной) или предоперационной терапии.

Число опухолевых заболеваний, при которых хи­миотерапия ведет к излечению, невелико, чаще даже эффективная химиотерапия ведет к клинической ремиссии на определенный период времени.

Оценка лечебного действия противоопухолевых средств

Основным показателем эффективности лечения, как и при других заболеваниях, считают выживаемость больных злокачественными опухолями. Вместе с тем для оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного и субъективного эффекта. Критерием объективного эффекта (эффективности) при лечении солидных опухолей является уменьшение размеров опухоли и метастазов.

Традиционно в течение длительного времени для оценки объективного эффекта химиотерапии использова­лись критерии комитета экспертов ВОЗ. При этом применялась оценка размеров опухоли и метастазов как производное двух наибольших перпендикулярных диаметров.

Критерии эффекта по шкале ВОЗ при солидных опухолях:

• Полный эффект - исчезновение всех поражений на срок не менее 4 недель.

• Частичный эффект — большее или равное 50 % уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.

• Стабилизация (без изменений), уменьшение менее чем на 50 % или увеличение менее чем на 25 % при отсутствии новых очагов поражения.

• Прогрессирование - увеличение размеров одной или более опухолей более 25 % либо появление новых очагов поражения.

С 2000 г. в международных клинических исследованиях стала использоваться новая методика оценки эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при стандартном обследовании, 10 мм при использовании спиральной компьютерной томографии - КТ) либо не измеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определяется наибольший диаметр всех очагов поражения (до 5 в одном органе или до 10 в различных органах). Сумма диаметров до лечения рассматривается как базо­вый размер и сравнивается с таковой после лечения.

Критерии эффективности при гемобластозах:

• Полная ремиссия — нет признаков болезни, нормализация картины крови, костного мозга, исчезновение экстрамедуллярных очагов поражения. Продолжительность ремиссии — не менее 4 недель.

• Частичная ремиссия — уменьшение всех признаков (бластоз костного мозга и крови, уменьшение размеров лимфатических узлов, увеличенных органов) не менее чем на 50 %. Срок — не менее 4 недель.

Полная цитогенетическая ремиссия - полное ис­чезновение (во всех клетках при методе FISH) бывших до лечения цитогенетических аберраций.

Полная молекулярная ремиссия — отсутствие опу­холевых клеток при определении методом RT-PCR (коли­чественная полимеразная цепная реакция)

Время до прогрессирования (ТТР - time to progression) — это период от начала терапии до первых при­знаков прогрессирования заболевания. Этот показатель может быть использован как у больных с измеряемыми, так и не измеряемыми опухолями.

Общие сведения о противоопухолевой химиотерапии так и с не измеряемыми очагами поражения, а также при стабилизации и при использовании адъювантной (послеоперационной) терапии.

Продолжительность полной и частичной регрессии (ремиссии) отсчитывают от даты, когда она впервые зарегистрирована, до даты, когда отмечено прогрессирование болезни. Длительность стабилизации считается от первого дня лечения до даты первых признаков прогрессирования болезни.

При оценке объективного эффекта учитывается также динамика биохимических и других лабораторных показателей. Так, например, в оценке эффективности имеют значение биохимические и иммунологические маркеры опухолей. Объективная оценка противоопухолевого действия позволяет своевременно изменить или прекратить химиотерапию при ее неэффективности.

Минимальной продолжительностью лечебного эффекта считается 4-недельный период. Преходящее уменьшение размеров опухоли не расценивается как эффект.

Наиболее значительным критерием эффективности является выживаемость больных; учитывается процент больных, переживших определенный срок (обычно 5 лет), - это общая выживаемость, и процент больных, переживших этот срок без признаков рецидива заболевания (безрецидивная выживаемость). Как пра­вило, приводятся показатели медианы общей и безре­цидивной выживаемости.

Субъективный эффект оценивают по изменению статуса, уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного (Performance status) оценивают до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе ВОЗ (EGOG-WHO), представляющую собой модификацию шкалы Карновского.

Для характеристики болевого синдрома, аппетита и функции органов рекомендуется следующая шкала:

О - нет симптомов,

1 - умеренные симптомы,

2 — средней выраженности,

3 - тяжелые,

4 - особенно тяжелые, угрожающие жизни.

В последнее время особое значение придается качеству жизни больных (Quality of Life - QL) в процессе химиотерапии. Для оценки качества жизни пользуются специальными анкетами, которые заполняются больными повторно в процессе лечения. Чаще всего используется анкета EORTC - EORTC QLQ-ЗО, содержащая 30 основных вопросов, характеризующих качество жизни.

Объективная оценка эффективности и переносимости лекарственных средств и новых терапевтических режимов является обязательным условием для рекомендации их в клиническую практику.

Как правило, рекомендации нового препарата или терапевтического режима даются на основе статистически достоверных результатов мультицентровых рандомизированных исследований (так называемые контролируемые исследования) и их метаанализа.

Адъювантная терапия - вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы лекарственное лечение. Иногда такую терапию называют профилактической. Целью адъювантной терапии является эрадикация или длительное подавление микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага. Для планирования адъювантной терапии нужно учитывать биологические и клинические особенности разных форм рака и знать возможности химиотерапевтической помощи больным в стадии диссеминации. Например, базалиомы кожи не дают отдаленных метастазов и их хирургическое или лучевое лечение не должно сопровождаться адъювантной терапией.

При высоком риске рецидива адъювантную терапию можно назначать факультативно больным с другими опухолями (рак тела матки, меланома).

С помощью адъювантной терапии надеются увеличить выживаемость больных и продлить безрецидивный период. При этом важно, чтобы в случае возврата болезни после адъювантной терапии опухоли оставались чувствительными к лекарственным препаратам. Иначе безрецидивный период увеличится, а пострецидивный период сократится из-за возникновения резистентности к терапии, что в итоге уменьшит сроки выживаемости.

Критерии эффективности адъювантной терапии - медиана продолжительности жизни, процент выживших в течение 3 и 5 лет, частота рецидивов болезни и продолжительность безрецидивного периода (продолжительность времени до прогрессирования).

В современной онкологии обычно используют многомесячную адъювантную терапию. Микрометастазы состоят из гетерогенной популяции опухолевых клеток, многие из них долго не пролиферируют. Эти клетки слабо повреждаются или совсем не повреждаются химиопрепаратами. Если адъювантная терапия ограничивается одним или двумя курсами, то можно воздействовать, лишь на часть клеток, а остальные, неповрежденные, приведут к рецидиву заболевания. Малая избирательность действия современных химиотерапевтических препаратов обусловливает повреждение и нормальных клеток кишечного эпителия, кроветворения и др., поэтому надо обязательно соблюдать адекватные интервалы между введением лекарств. Обычно интервалы в 3-4 недели обеспечивают полную регенерацию поврежденных нормальных тканей. Непрерывно применяются только гормоны и антигормоны.

В тех случаях, когда польза адъювантной терапии доказана статистически, установлена прямая зависимость эффекта от величины доз. Чем меньше дозы (например, в случае снижения доз с целью улучшения переносимости), тем менее эффективна адъювантная терапия в предотвра­щении рецидива заболевания.

При планировании адъювантной терапии в первую очередь используют препараты высокоэффективные при лечении диссеминированных опухолей. Препараты, не влияющие на рост данной опухоли, для адъювантной терапии применяются лишь иногда, если, например, доказано их синергическое влияние на эффект других противоопухолевых лекарств.

Для адъювантной терапии чаще назначают комбинации химиопрепаратов, хотя монотерапия имеет право на существование, например, послеоперационное лечение тамоксифеном больных раком молочной желе­зы или применение карбоплатина после орхэктомии при семиноме яичка.

Для адъювантной терапии в некоторых случаях используют иммуномодуляторы, например интерфероны.

Важно, чтобы длительная адъювантная терапия не привела к развитию вторичных опухолей. Так, известно, что длительное применение тамоксифена, улучшая отдаленные результаты лечения, может стимулировать пролиферативные процессы в эндометрии или печени.

Учет влияний адъювантной терапии на нормальные системы организма - ответственная задача. Особенно актуальны эти проблемы в детской онкологической практике. Адъювантная терапия может сказаться на общем развитии ребенка, его росте, состоянии зубов, слухе, половом созревании, умственном развитии и др. Известно, что у детей, получающих адъювантную терапию, чаще возникают и тяжелее протекают инфекционные болезни (корь, краснуха, ветрянка и др.).

Химиотерапия, назначенная без достаточных показаний в токсическом режиме, может способство­вать иммунодепрессии и тем самым приблизить рецидив болезни.

В 1980-х годах развилось представление о неоадъювантной терапии. Химиотерапию назначают не после операции или облучения, а до них. При этом преследуют цели: уменьшить массу опухоли, снизить стадию заболевания, облегчить выполнение хирурги­ческих вмешательств (уменьшить их объем) или облучения. При последующем патолого-анатомическом исследовании удаленной опухоли можно оценить степень ее повреждения химиопрепаратами. При полном или частичном повреждении опухоли эти же лекарства ис­пользуют и во время адъювантной химиотерапии, при низкой чувствительности опухоли к препаратам план терапии изменяют - назначают другие противоопухоле­вые лекарства.

Вопросы, связанные с адъювантной и неоадъювантной химиотерапией при отдельных злокачественных новообразованиях, рассматриваются в соответствующих разделах.

Материалы для самоконтроля

Тестовые задачи.

1. Ребенок 5 лет, который поступил в хирургический стационар в тяжелом состоянии установлен диагноз нейробластомы правой почки. Опухоль, размерами 15х17х12 см. Какую тактику следует избрать для лечения ребенка?

А. Дезинтоксикационная терапия, симптоматическое лечение.

В. Плановое оперативное лечение.

С. Предоперационная химиотерапия, плановое оперативное вмешательство.

D. Химиотерапия.

Е. Симптоматичное лечение.

2. У мальчика 10 лет удалена опухоль средостения больших размеров. Для начала химиотерапевтического лечения и определения необходимого протокола, прежде всего, необходимо:

А. Определить дозу химиотерапевтических препаратов.

В. Провести гистологическое исследование опухоли.

С. Определить размеры опухоли.

D. Обнаружить наличие метастазов.

Е. Определить возможные осложнения химиотерапии.

3. Адьювантная химиотерапия используется у больных с онкологической патологией для улучшения результатов лечения. Этот метод терапии определяется как:

А. Вспомогательный, который дополняет хирургический и лучевой методы лечения.

В. Основной метод лечения онкологических больных.

С. Используется в предоперационном периоде.

D. Метод направлен на уменьшение массы опухоли.

Е. Метод определения побочных реакций и осложнений.

4. У ребенка 2-х лет, выполнено оперативное вмешательство: удаление злокачественной опухоли почки, увеличенных лимфоузлов брыжейки. Для предупреждения дальнейшего метастазирования ребенку надо назначить:

А. Общеукрепляющее лечение.

В. Симптоматическое лечение.

С. Антибактериальные препараты.

D. Адьювантную химиотерапию по международным протоколам.

Э. Назначение иммуномодуляторов.

Ситуационные задачи:

1. У девочки 10 лет проведено химиотерапевтическое лечение после оперативного вмешательства по поводу опухоли средостения. У ребенка уменьшились размеры периферических лимфоузлов почти в два раза, исчезли боли, общее состояние ребенка значительно улучшилось

Назовите основные критерии эффекта по шкале RECІST (Response Evaluatіon Crіterіa Іn Solіd Tumors) при лечении детей с хирургической патологией?

Эталон ответа.

Критерии эффекта по шкале RECІST:

1. Полный ответ - исчезновение всех очагов образования на срок не менее 4 недель.

2. Частичный ответ - уменьшение измеренных очагов на 30 % или больше.

3. Прогрессирование - увеличение на 20% наименьшей суммы очагов образования, зарегистрированной за время наблюдения или появление новых.

4. Стабилизация - нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного эффекта, или увеличение, которое можно оценить как прогрессирование.

2. Ребенку 2 лет надо назначить химиотерапевтическое лечение после оперативного лечения опухоли почки. Проведенно гистологическое исследование удаленных опухоли и лимфоузлов.

1. Какие основные принципы назначения химиотерапии опухолей будут у данного ребенка?

2. Согласно каким требованиям надо делать подбор препарата?

3. Как определить дозу и способ введения химиотерапевтических препаратов?

4. Какие осложнения могут быть во время проведения лечения.

Эталон ответа.

1. К основным принципам химиотерапии

- Подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия.

- Выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, который обеспечивает лечебный эффект и помогает избежать побочного действия.

- Анализ факторов, которые требуют коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.

- Противоопухолевые средства обычно применяют, тогда когда диагноз опухоли подтвержден гистологическим исследованием; лечебный эффект химиотерапии должен оцениваться за объективными показателями, которые основываются на реакции опухоли на препарат; не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечение возможных побочных эффектов препарата.

2. Подбор химиотерапевтического препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия с учетом гистологической верификации опухоли.

3. Конечно, дозы химиотерапевтических препаратов рассчитывают на единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме. Соотношение доз в мг/кг массы тела и в мг/м² поверхности тела.

4. Наиболее часто у детей возникают осложнения с стороны кроветворной системы анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

3. У девочки 10 месяцев, которая поступила в онкологическое отделение, в брюшной полости пальпируется бугристое образование, связанное с левой почкой размерами 20х10х8 см, состояние ребенка тяжелое.

1. Какие дополнительные обследования надо провести ребенку?

2. Какую тактику лечения следует избрать у ребенка?

3. Какой курс химиотерапии надо назначить ребенку?

Эталон ответа.

1. УЗД, КТ брюшной полости с контрастным усилением, экскреторную урограмму.

2. Ребенку надо выполнить исследования для исключения метастазирования в другие органы и провести предоперационную химиотерапию.

3. Предоперационное лечение проводится за протоколом, соответственно возрасту ребенка, стадии заболевания, гистологической верификации опухоли.

Рекомендованная литература

1. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. – М.: Медицина, 2005. - 392с.

2. Детская онкология / Под ред. М.Б. Белогуровой. – СПб.: Спец Лит., 2002. - 351с.