4. Механизмы гемостаза. Виды нарушений системы гемостаза.

В свертывании крови (гемостазе) различают два звена: под клеточным понимают склеивание форменных элементов крови между собой (агрегация), их прикрепление к сосудистой стенке или чужеродной поверхности (адгезия), а также высвобождение из форменных элементов веществ, которые активируют плазменный гемостаз. Тромбоциты главный компонент клеточного гемостаза, в них содержатся следующие факторы свертывания:

р1 тромбоцитарный акцелератор, глобулин, идентичный фактору 5 плазмы;

р2 акцелератор тромбина, ускоряет переход фибриногена в фибрин;

р3 тромбоцитарный тромбопластин;

р4 антигепариновый фактор;

р5 фибриноген тромбоцитов;

р6 тромбостенин – белок, обеспечивающий движение тромбоцитов и образование псевдоподий, сокращая тромбоциты и связанные сними форменные элементы крови, и фибрин способствуют ретракции сгустка;

р7 антифибринолитический фактор;

р8 активатор фибринолиза;

р9 фибринстабилизирующий фактор;

р10 серотонин, который суживает сосуды, стимулирует агрегацию;

р11 АДФ, стимулятор агрегации.

Обнажающийся при повреждении эндотелия фибронектин обеспечивает адгезию тромбоцитов и макрофагов к коллагену. В то же время фактор Виллебранда связывается с тромбоцитарными рецепторами (интегринами 1б,2б/3а). Эти рецепторы появляются на поверхности тромбоцитов только после активации (высвобождения ионов Са++). Связывание тромбоцитов с адгезивными белками приводит к их распластыванию на субэндотелии сосудов с последующей активацией под влиянием тромбина, фактора агрегации тромбоцитов, АДФ, катехоламинов, серотонина, выделяющихся из сосудистой стенки, гемолизированных эритроцитов, первично адгезировавших тромбоцитов.

Параллельно адгезии происходит агрегация тромбоцитов – набухание и склеивание между собой с образованием отростков, вследствие чего возникает рост гемостатической пробки. Таким образом, важнейшими стимуляторами первой волны агрегации тромбоцитов являются АДФ, коллаген. катехоламины, серотонин. Эти вещества (активаторы тромбоцитов) взаимодействуют со специализированными рецепторами, представленными на мембране тромбоцитов, что сопровождается увеличением Са++ в цитоплазме за счет выхода его из внутритромбоцитарных депо или поступления в клетку извне. Увеличение Са++ в тромбоцитах сопровождается цепью реакций: появлением рецепторов 2б\3а на мембране тромбоцитов, сокращением контрактильных белков, высвобождением из гранул тромбоцитов фибриногена, тромбоспондина, акцелератора 5 фактора, 4 тромбоцитарного (антигепариновый) фактора, фактора Виллебранда, митогенного фактора. В то же время из плотных гранул выходят АДФ, серотонин, адреналин и норадреналин, усиливающие процесс агрегации и формирующие его вторую волну. Под влиянием кальция активируется фосфолипаза А2, освобождаются продукты биотрансформации фосфолипидов – фактор агрегации тромбоцитов, простагландины F2, G2, H2, тромбоксан. Продолжительность биологического действия простагландинов, тромбоксана, простациклина всего несколько минут, но их значение чрезвычайно высоко. Они индуцируют цепную реакцию активации тромбоцитарного звена, в результате один тромбоцит активирует много других.

Тромбоспондин эндотелиального, тромбоцитарного, мононуклеарно-макрофагального происхождения в зоне воспаления связывает тромбоциты с фибрином, коллагеном, эндотелиальными клетками, макрофагами, тромбоцитами, благодаря чему агрегация приобретает необратимый характер. Активация внесосудистого (клеточного) звена системы гемостаза неизменно связана с одновременной активацией протромбиназной активности и последующим каскадом реакций образования фибрина.

Плазменный гемостаз представляет собой каскад реакций, в которых участвуют факторы свертывания крови, завершающийся процессом фибринообразования. Плазменный гемостаз осуществляется в основном белками, называемыми плазменными факторами свертывания.

Различают следующие факторы свертывания:

Фактор I фибриноген, образуется в основном в печени.

Фактор II протромбин, образуется в печени в присутствии витамина К.

Фактор III тромбопластин (тканевой фактор), фосфолипид, являющийся компонентом клеточных мембран.

Фактор IV ионы Са++, участвуют в образовании комплексов в клеточном гемостазе (агрегация, адгезия, ретракция).

Фактор V проакцелерин, входящий в состав протромбиназы.

Фактор VI акцелерин, активированный проакцелерин.

Фактор VII проконвертин, образуется в печени под влиянием витамина К, активирует внешний и внутренний пути свертывания.

Фактор VIII антигемофильный глобулин А, находится в комплексе с фактором Виллебранда, активирует внешний и внутренний пути свертывания.

Фактор IX антигемофильный глобулин В, участвует в активации факторов VII и X.

Фактор X Стюарта-Прауэра, образуется под влиянием витамина К, является основным компонентом протромбиназы.

Фактор XI Розенталя активатор фактора IX.

Фактор XII контакта или Хагемана активируется чужеродной поверхностью, калликреином, адреналином, запускает внутренний механизм свертывания.

Фактор XIII фибринстабилизирующий.

Фактор Флетчера участвует в активации фактора V и IX, плазминогена, переводит кининоген в кинин.

Фактор Фитцжеральда-Вильямса участвует в активации фактора XII и плазминогена.

Инициация фибринообразования на поврежденной поверхности сосудистой стенки или в участке замедленного кровотока развивается по внутреннему пути. Появление в кровотоке обломков клеточных мембран при травме или каких либо состояниях запускает внешний механизм свертывания. Оба механизма сходятся на ключевом этапе активации X (Стюарта-Прауэра) фактора.

Активация внутреннего механизма формирования протромбиназной активности возникает при повреждении эндотелия и контакте крови с различными компонентами субэндотелия, особенно коллагеном. Поверхность коллагена и активированных тромбоцитов имеет большое сродство к фактору ХII Хагемана, вызывает его активацию и превращение в XIIа фактор. Или же активация его происходит путем ферментного расщепления калликреином, плазмином и другими протеазами. Т.о. существует два механизма активации XII фактора: контактный с образованием XIIа фактора и ферментный с образованием XIIf, причем XIIa оказывает активирующее воздействие на коагуляционный гемостаз, а XIIf на калликреин-кининовую систему и фибринолиз.

Под воздействием XIIa фактора активируется XI (Розенталя) плазменный фактор свертывания крови с развитием последующего стереотипного каскада реакций, внутреннего механизма формирования протромбиназы (активация Х фактора, который является основным компонентом протромбиназы). В этой же реакции идет образование и калликреина, а он в свою очередь еще больше активирует фактор XII.

Активный фактор Розенталя XIa протеолитически активирует фактор IX (антигемофильный глобулин В), который в присутствии VIII активированного (антигемофильный глобулин А)фактора переводит неактивный X в Xa (протромбиназа).

Внешний механизм работает так: при поступлении в плазму тканевого тромбопластина (фактор III) из эндотелиальных клеток, гладкомышечных элементов сосуда и др, и в присутствии ионов кальция (фактор IV) образуется комплекс с циркулирующим в крови VII фактором (проконвертин) при активации превращается в конвертин. Он в свою очередь контактирует с IХ, который способствует активации Х Хагемана.

Активный Х фактор образованный при обоих механизмов в присутствии ионов Са++ связывается с фактором V (проакцелерин, составная часть протромбиназы), в результате образуется активная протромбиназа. На этом заканчивается первая фаза свертывания крови.

Далее следует вторая фаза: этот образовавшийся фермент расщепляет на поверхности тромбоцитов протромбин и образуется тромбин.

Третья фаза свертывания – трансформация неактивного фибриногена в фибрин под влиянием тромбина. Известно, что фибриноген глобулярный гликопротеин, состоит из двух одинаковых субъединиц. Каждая из субъединиц состоит из трех цепей – альфа, бета и гамма. Под влиянием тромбина вначале от молекулы фибриногена отщепляются пептиды А, при этом образуются неполные мономеры фибрина, а затем В, что приводит к образованию полных мономеров. Появление в крови мономеров А,В служит признаком внутрисосудистого свертывания крови. Также тромбин активирует XIII фибринстабилизирующий фактор и фермент трансглютаминазу, которые сшивают фибриновые нити и запускают ретракцию. Стабилизация фибрина делает его нерастворимым полимером, повышает его устойчивость к протеазам, увеличивает прочность и эластичность сгустка.

В организме существуют факторы, регулирующие степень формирования фибрина (антикоагулянты) – антитромбин III, протеин С, протеин S и ингибитор пути тканевого фактора. Также указана роль кофактора гепарина.

В крови имеется определенная группа факторов, регулирующих интенсивность внутрисосудистого образования фибрина путем его растворения. Это происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизин). Плазмин образуется из неактивного плазминогена (активируют его тканевой и мочевой фактор). В плазме содержатся и ограничители действия плазмина (антиплазмин и альфа-2-макроглобулин), либо тормозятся активаторы плазминогена (ИАП 1и 2).

Нарушения системы гемостаза возникают из-за:

- недостаточное образование фибрина (кровоточивость);

- неполноценность функционирования тромбоцитарного звена (кровоточивость);

- избыточная активность системы плазмина (кровоточивость);

- неполноценность сосудистой стенки (кровоточивость);

- недостаточность антикоагулянтов и системы фибринолиза (тромбозы);

- увеличение прокоагулянтов (тромбоз);

- повреждение сосудистой стенки (тромбоз);

- смешанные состояния.

Нарушения функций системы гемостаза называют коагулопатиями. Различают следующие формы:

- чрезмерное повышение свертываемости крови, что выражается усилением процесса коагуляции ее белков и тромбообразования – гиперкоагуляцией и тромботическим синдромом.

- значительное понижение свертываемости крови, что выражается ослаблением процесса коагуляции ее белков и формирования тромба – гипокоагуляцией и геморрагическим синдромом.

- двухфазное нарушение свертываемости крови, при котором фаза гиперкоагуляции, сопровождаясь интенсивным потреблением прокоагулянтов, переходит вследствие этого в фазу гипокоагуляции – так называемая коагулопатия потребления или тромбогеморрагический синдром.