Гены иммунного ответа

При изучении in vitro ответа на синтетические полипептидные антигены, гемоцианин, коллаген, столбнячный токсоид выявлено, что зона HLA-D аналогична региону Н-2. I у мыши. Презентация антигенных фрагментов на поверхности макрофагов или других клеток, несущих молекулы II класса, требует сопряженного распознавания комплекса молекула II класса + антиген Т-лимфоцитами, несущими соответствующий рецептор (ы) (см. гл. 62). Стержнем этой гипотезы сво е- )-Х или измененное свое состоит в том, что Т-зависимый иммунный ответ, действие Т-хелперов/индукторов (Тх) осуществляется только в том случае, если будут синтезированы соответствующие детерминанты класса II. Гены последних и есть Ir-гены. Поскольку аллогенные детерминанты класса И распознаются как уже измененные, аллогенная MLP представляет собой модель иммунной системы, в которой присутствие псевдоантигена необязательно (рис. 63-4). Эффекторные фазы иммунитета требуют распознавания псевдоантигена в комплексе с собственными структурами. Последние у человека, как и у мыши, представляют собой молекулы антигенов гистосовместимости I класса. Человеческие клеточные линии, инфицированные вирусом гриппа, лизируются иммунными цитотоксическими Т-лимфоцитами (Тк) только в том случае, если реагирующие клетки и клетки-мишени идентичны по локусам HLA-A и HLA-B. Аллогенная MLR служит моделью и для формирования цитотоксических Т-лимфоцитов, рестриктированных по классу I (см. рис. 63-4). Детали рестрикции по различным молекулам классов I и II и эпитопам могут быть вычленены при использовании примированных клеток, подвергшихся размножению и клонированию. Например, на уровне антигенпрезентирующих клеток данный Тх-клон распознает антигенный фрагмент, комплексированный со специфическим участком молекулы класса II, с помощью рецептора Ti. Рестриктирующими элементами.д ля некоторых микробных антигенов являются аллели DR и Dw.

Супрессия иммунного ответа (или, низкий уровень отвечаемости) к пыльце кедра, антигенам стрептококков и шистосом доминантна и сцеплена с HLA, что свидетельствует о существовании генов иммунной супрессии (Is). Показано также наличие специфических аллельных ассоциаций HLA с уровнем иммунного ответа, например, для антигена клещевины Ra5 — с DR2 и для коллагена — с DR4.

Строение молекул нla:

Позже выяснилось, что система МНС выполняет в организме важнейшую функцию, связанную с презентацией чужеродных и собственных антигенов иммунокомпетентным клеткам. Выделяют два основных класса молекул главного комплекса гистосовместимости человека: HLA класса I и HLA класса II. По структуре молекулы HLA — типичные гликопротеины.

Они локализуются на клеточной поверхности и обладают выраженным генетическим полиморфизмом.

Молекулы HLA класса I состоят из двух полипептидных цепей: тяжелой альфа-цепи (45 кДа) и нековалентно связанной с ней легкой цепи, называемой альфа2-микроглобулином (12 кДа). Ген, кодирующий а-цепь, расположен в комплексе HLA, а Р2-микроглобулин — на хромосоме 12. а-Цепь содержит три внеклеточные (а1-, а2-, а3-), трансмембранный и цитоплазматический домены. Индивидуальные различия в молекуле HLA класса I обусловлены множественными аллельными вариантами а-цепи, тогда как структура Р2-микроглобулина всегда постоянна.

Методом рентгенокристаллографии установлено, что встраивание чужеродных коротких антигенных пептидов (9-13 аминокислотных остатков) происходит между альфа1- и альфа2-доменами, образующими антигенсвязывающую бороздку, замкнутую с обоих концов.

Строение молекулы HLA класса II отличается от строения молекулы HLA класса I. В ее состав входят две цепи (а- и р-), различающиеся по структуре и кодируемые разными генами HLA класса II. Наружные домены al и бета1 образуют антигенсвязывающую бороздку, открытую с обоих концов, что позволяет связывать более длинные антигенные пептиды (12-25 аминокислотных остатков). Специфичность взаимодействия TCR с комплексом «пептид-HLA» определяет структура эпитопа антигена и комплементарного для него гистотопа, расположенного в бороздке молекулы HLA.