Хронический лимфолейкоз

Хронический  лимфолейкоз — заболевание, относящееся к хроническим  лимфоцитарным лейкозам и характеризующееся аномально высоким содержанием В-лимфоцитов в крови. При этом злокачественные лимфоциты не способны выполнять свои иммунные функции.

Эпидемиология

Встречается обычно у лиц старше 40 лет, чаще в пожилом возрасте. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Заболеваемость достигает 6 случаев на 1000000 населения.

Диагностика

Признаком хронического  лимфолейкоза  является абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или увеличение лимфатических узлов, а также печени и селезёнки. Диагностика данного заболевания основывается на выявлении избыточной популяции В-лимфоцитов в крови или костном мозге, а также на определении характерного иммунофенотипа — экспрессии на поверхности опухолевых клеток определённого набора антигенов. В дополнение к этому все злокачественные В-лимфоциты генетически идентичны, то есть заболевание является клональным.

Морфология

Цитогенез — в 95 % случаев из ранних B-клеток. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экспрессируют антигены — кластерные детерминанты — CD19, CD20, CD5. Злокачественные клетки накапливаются главным образом в крови и костном мозге.

Клинические проявления

В клинической картине преобладают лимфоаденопатия, анемия (нередко аутоиммунная), тромбоцитопения, гранулоцитопения, имеются выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям. Прогноз относительно хороший, заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. В финале заболевания происходит опухолевая трансформация, во время которой клетки клона приобретают новые характеристики, делающие их похожими на диффузную крупноклеточную неходжкинскую лимфому. Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Селезёнка резко увеличена, в отдельных случаях её масса составляет несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени.

Анализ крови, характерный для хронического лимфолейкоза:

Гемоглобин 118 г/л, эритроциты 4,0х1012/л, цветовой показатель 1,0, ретикулоциты 15‰,

тромбоциты 130х109/л, лейкоциты 48х109/л, базофилы 0%, эозинофилы 1%, нейтрофилы: промиелоциты 0%, миелоциты 0%, юные 0%, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 25%, лимфоциты 72%, моноциты 4%, клетки Боткина-Гумпрехта – 5:100. СОЭ 17 мм/час.

Больные умирают обычно от инфекционных осложнении. Описаны наблюдения трансформации  хронического лимфолейкоза в неходжкинские лимфомы.

Лечение

Хронический  лимфолейкоз  считается неизлечимым, однако в большинстве случаев развивается медленно. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами (в некоторых случаях — десятилетиями). Лечение заболевания на ранних стадиях (стадия 0) не производится в силу того, что оно не увеличивает шансов на выживание и не улучшает качество жизни. В этот период осуществляется постоянный мониторинг.

Лечение начинается, как правило, тогда, когда клинические симптомы или анализы крови пациента показывают, что заболевание дошло до той стадии, когда может повлиять на качество жизни пациента.

Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга.

Традиционным препаратом является алкилирующий препарат хлорбутин (2-10 мг/сут в течение 4-6 недель, курсовая доза -80-600мг), часто в сочетании с глюкокортикоидами. Прогрессирование заболевания на фоне лечения хлорбутином является показанием к проведению ПХТ. В настоящее время в лечении ХЛЛ активно используется иммунохимиотерапия. Наибольшее распространение получил режим FCR:

Флюдарабин (пуриновый аналог)+Циклофосфамид (алкилирующий агент)+ Ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20)

Эффективность и относительная безопасность этого протокола была доказана в ряде клинических исследований. Использование FCR в первой линии терапии у больных низкой группы риска позволяет добиться полной ремиссии в ~85 % случаев. Резистентость, как правило, обусловлена наличием мутации гена p53, регулирующего процессы репарации ДНК. В качестве второй линии терапии в настоящее время используется алемтузумаб(моноклональное антитело к CD52), протоколы, его содержащие, а также аллогенная ТКМ. Проведение интенсивной химиотерапии и ТКМ у пожилых больных затруднено и, возможно, не имеет смысла при индолентном течении заболевания. Некоторые авторы рекомендуют использовать хлорбутин в этой группе больных.

Высокую эффективность при ХЛЛ показали комбинации с использованием митоксантрона, в частности, режим FCM (флюдарабин+циклофосфамид+митоксантрон).

Новые препараты (леналидомид, флавопиридол, облимерсен, люмиликсимаб, офатумумаб) и их комбинации в настоящее время проходят заключительные этапы клинических испытаний. Существует также значительное количество новых экспериментальных подходов к терапии ХЛЛ, эффективность и безопасность которых окончательно не установлена.

Вспомогательным препаратом может быть α-интерферон в дозе 3 млн МЕ в/м 3-4 раза в неделю.

При развитии вторичной аутоиммунной гемолитической анемии назначаются клюкокортикоидные гормоны.

Нередко развивающиеся на фоне вторичного иммунодефицита при ХЛЛ пневмонии и инфильтративный туберкулёз лёгких требуют своевременной диагностики и адекватного лечения.

Прогноз

Зависит от стадии заболевания по Rai и Binet (1975 г.):

0 – только лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 15х109/л); длительность жизни 10-12 лет;

I – лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов; длительность жизни -6-7 лет;

II - лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезёнки; длительность жизни – 4-5 лет;

III - лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100г/л); длительность жизни – 1-2 года;

IV - лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (менее 100х109/л); длительность жизни – 1-2 года.

Профилактика – общая для всех лейкозов.

Хронический  миелолейкоз

 Хронический миелолейкоз — заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.

Эпидемиология

В структуре заболеваемости гемобластозами хронический миелолейкоз занимает пятое место (8,9% случаев). Заболеваемость хроническим миелолейкозом составляет примерно 1,3 на 100000 в год. Стандартизованная по возрасту заболеваемость среди мужчин выше, чем среди женщин (1,7 и 1,0 на 100000 в год соответственно). До 45 лет заболеваемость увеличивается медленно, после 45 лет - резко. В период между 1973 и 1991 гг. заболеваемость хроническим миелолейкозом несколько уменьшилась (с 1,5 до 1,3 на 100000 в год).

Этиология и патогенез

Значительное увеличение числа случаев хронического миелолейкоза в Хиросиме и Нагасаки среди лиц, находившихся в зоне действия атомной бомбы, является одним из доказательств роли радиации в его развитии. Имеются данные о влиянии химических соединений и врожденных дефектах хромосом. В большинстве случаев хронического  миелолейкоза выявляется Ph '-хромосома. Эта аномалия часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией 5 и с другими дефектами хромосом. Иногда встречаются случаи Ph'-негативного варианта заболевания. При хроническом миелолейкозе опухолевые клетки - морфологически зрелые клетки миелоидного ряда - являются потомками единственной стволовой клетки, несущей реципрокную транслокацию между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом. При этом происходит слияние гена BCR , расположенного в сегменте 22q11, с протоонкогеном ABL1 , расположенным в сегменте 9q34.1, по принципу "голова к хвосту". Примечательно, что хронический миелолейкоз всегда трансформируется в острый, то есть неизбежно развивается бластный криз .

Хронический миелоидный лейкоз является результатом хромосомной транслокации t(9;22) в незрелой некоммитированной клетке, приводящей к экспрессии в ней химерного белка p210BCR/ABL . Это вызывает резкое увеличение тирозинкиназной активности белка Abl, что ведет к стимуляции пролиферации и подавлению апоптоза, опосредуемых Ras-регулируемыми сигнальными путями

Механизм перехода заболевания от развернутой стадии к бластному кризу не ясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: помимо транслокации t(9;22) в опухолевых клетках могут появиться трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток. По данным одних исследователей, скорость развития бластного криза зависит от локализации точки разрыва гена BCR . Другие исследователи эти данные опровергают.

Классификация Выделяют хроническую, прогрессирующую и острую (бластный криз) стадии  хронического миелолейкоза, характеризующиеся комплексом определенных признаков. В 86—88 % случаев хронического миелолейкоза в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга выявляется Ph'-хромосома (вариант с наличием филадельфийской хромосомы). Характерным является отсутствие ее в лимфоцитах. Количество клеток с Ph'-хромосомой в костном мозге составляет около 98—100%. Вариант хронического миелолейкоза с отсутствием филадельфийской хромосомы встречается редко и отличается более неблагоприятным течением. Клиника

На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности; в крови - лейкоциты 15—20х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы до единичных промиелоцитов и миелоцитов, базофильно-эозинофильная ассоциация, тромбоцитоз или нормальное количество тромбоцитов, незначительная анемия, гемоглобин не менее 100 г/л. Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами (более 150х109/л), небольшое увеличение числа клеток гранулоцитарного ряда, не более 2% бластов, уменьшение эритропоэза, гиперплазия мегакариоцитарного ростка, скопления тромбоцитов.

Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2—10 и более лет с момента установления диагноза. Выражены общая слабость, оссалгии, боли в увеличенной селезёнке (8—10 см ниже реберной дуги), увеличение печени, резистентность к монотерапии. В анализе крови лейкоциты 50х109 и более, сдвиг лейкоцитарной формулы до бластов (более 5%), промиелоцитов, тенденция к анемии и тромбоцитопении, иногда — гипертромбоцитоз. Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами, гранулоцитопоэз увеличен преимущественно за счет миелоцитов и промиелоцитов, бластов более 5%, единичные клетки эритропоэза, мегакариоциты в достаточном количестве, единичные скопления тромбоцитов.

Анализ крови, характерный для хронического миелолейкоза:

Гемоглобин 110 г/л, эритроциты 3,5х1012/л, цветовой показатель 0,9, ретикулоциты 3‰,

тромбоциты 380х109/л, лейкоциты 230х109/л, базофилы 5,5%, эозинофилы 9%, нейтрофилы: промиелоциты 2%, миелоциты 22%, юные 20,5%, палочкоядерные 15%, сегментоядерные 12%, лимфоциты 8,5%, моноциты 5,5%. СОЭ 20 мм/час.

В стадии бластного криза появляются высокая лихорадка без признаков инфекции; геморрагический синдром, оссалгии, лейкемиды в коже, увеличение лимфатических узлов, частые инфекционные осложнения, полная резистентность к цитостатической терапии. В крови лейкоцитоз или лейкопения, бластных клеток более 20%, промиелоцитов более 10%, глубокая анемия и тромбоцитопения. Пунктат костного мозга недостаточно клеточный, основную массу клеток составляют миелобласты, реже лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки. Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.

Предвидеть приближение бластного криза помогают появление признаков резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия преимущественно в виде гипердиплоидных клонов, большие уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Ph'-хромосомой заменяется поликлоновой, отличающейся резкой анаплазией клеток (уродливость и увеличение диаметра клеток и др.), они выходят за пределы костного мозга, метастазируют в селезенку, лимфатические узлы, печень, кости, другие органы и ткани. При этом значительно увеличиваются отдельные группы лимфоузлов, меняется гемограмма: она нормализуется или в ней обнаруживают резко анаплазировапные элементы, трудно идентифицируемые морфологически и цитохимически. В пунктатах, отпечатках и биоптатах лимфатических узлов выявляются аналогичные клетки. Подобное течение хронического  миелолейкоза рассматривается как эквивалент опухолевой прогрессии.