61.Семейство Retroviridae: главные особенности и представители

Семейство включает два подсемейства: Orthoretrovirinae и Spumaretrovirinae.

Геном у подсемейства Orthoretrovirinae представлен двумя копиями одноцепочечной (+)РНК. Эти две копии удерживаются вместе водородными связями; кроме этого, с каждой молекулой РНК через спаривание комплементарных оснований соединена молекула тРНК хозяина, которая будет служить праймером при синтезе ДНК. У подсемейства Spumaretrovirinae геном представлен двухцепочечной ДНК; точная структура этой ДНК остается неопределенной.

Вирионы покрыты липидной оболочкой, сферические, диаметром 80-110 нм. На поверхности вирионов имеются выступы гликопротеинов длиной 8 нм. В центре вириона находится ядро, представляющее нуклеокапсид, форма которого варьирует от сферической до палочковидной и конусной у разных родов.

Ретровирусы можно подразделить на простые и сложные, в зависимости от сложности их генома. Простые ретровирусы имеют только стандартный набор генов (gag, pol, env):

• gag (group-specific antigen) – внутренние структурные белки

• pol (polymerase) – ферменты

• env (envelope) – белки оболочки.

У простых ретровирусов в геноме может быть еще один ген, называемый онкогеном. Пример – ген src в геноме вируса саркомы Рауса. Сложные ретровирусы имеют дополнительные гены, продукты которых выполняют разнообразные функции в цикле репликации вируса.

62. Патогенез заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека

На этапе прикрепления рецепторами клетки для ВИЧ-1 служат белки CD4, которые находятся на поверхности клеток нескольких типов, включая Т-хелперные клетки и некоторые макрофаги; основной мишенью являются CD4 Т-лимфоциты.

После связывания с рецептором, вирион ВИЧ также должен связаться с корецепторами на поверхности клетки. Корецепторами служат рецепторы хемокинов. При нормальном иммунном отклике эти рецепторы связывают хемокины, и это взаимодействие контролирует перемещение лейкоцитов и дифференцировку Т-лимфоцитов.

Хемокины по своей структуре распределяются на два главных класса, и для каждого из классов есть свой рецептор цитокинов, а именно CCR и CXCR. Большинство штаммов ВИЧ-1 в качестве корецептора используют CCR5, и их обозначают как штаммы R5. Интересно, что у некоторых людей, которые многократно подвергались воздействию вируса, но не заразились, имеется делеция в гене CCR5. У гомозигот по этой мутации рецептор CCR5 не экспрессируется, и их клетки высоко устойчивы к заражению ВИЧ-1. Эта мутация обнаружена главным образом у жителей Европы.

Штаммы ВИЧ-1, которы используют в качестве корецептора CXCR4, называют штаммами X4; есть также небольшое количество штаммов, которые могут использовать любой из корецепторов. Эти штаммы обозначают как R5X4. Штаммы R5 не могут заражать наивные Т-лимфоциты, но все три штамма заражают Т-клетки иммунологической памяти.

Взаимодействие белка вируса gp120 с рецептором и корецепторами приводит к изменениям конформации белка gp41, в результате которых происходит слияние мембран клетки и вируса, и заключенное в оболочке содержимое вириона высвобождается в цитоплазму. Здесь формируется комплекс обратной транскрипции, содержащий белки и геном вируса. После завершения обратной транскрипции пре-интеграционный комплекс, который содержит белки вируса и клетки-хозяина, перемещается вдоль микротрубочки к ядру. У ряда белков вируса, входящих в состав пре-интеграционного комплекса, обнаружен сигнал ядерной локализации.

Далее происходит интеграция провируса в хромосому хозяина. Имеются доказательства, что интеграция провируса в покоящиеся CD4 Т-лимфоциты может привести к латентной инфекции. Эти клетки могут быть резервуаром инфекции в организме, что имеет большое значение для выживания вируса у людей, получающих антивирусную терапию.

После внедрения провируса, в клетке происходит экспрессия генов вируса, которую подразделяют на две фазы – раннюю и позднюю. На каждой из этих фаз синтезируются свой набор белков. На заключительных этапах патогенеза синтезируются дочерние геномы, происходит самосборка вирусных частиц, которые не забывают прихватить лизиновую тРНК хозяина, и дочерние вирионы высвобождаются из клетки.