II.7. Химические канцерогены и онкоэкологический мониторинг

Ежегодно на Земле регистрируется около 6 млн. случаев рака, и цифра эта постоянно увеличивается. При сохранении существующих тенденций, количество новых случаев рака в 2000 году по расчетам специалистов достигнет 11 млн. В СССР число больных с впервые установленнным диагнозом злокачественных новообразований в 1970 г. составило 430 тысяч, в 1980 г. — 544 тысячи, а в 1989 г. — уже 676,5 тысяч человек. В России, население которой на 1 января 1992 г. исчислялось цифрой в 148704800 человек, в 1991 г. зарегистрировано 391300 новых онкологических больных, в 1993 г. — 409312, а в 1994 г. — 411848. Чем объясняется столь печальная статистика?

Ответ был дан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). По ее оценкам 75—90% случаев возникновения грозной болезни связано с воздействием различных факторов среды. Известные специалисты в области онкоэпидемиологии Р.Долл и Р.Пито в своей книге "Причины рака" опубликовали таблицу смертности от злокачественных опухолей, в которой указан удельный вес канцерогенных факторов и которую мы в несколько модифицированном виде приводим в таблице 20. Однако из этой таблицы нетрудно видеть, что такие факторы, как курение, потребление алкоголя, диета и др. по сути своей являются факторами химического происхождения.

 Таблица 20

Смертность от онкологических заболеваний, обусловленных различными факторами

 

Причина	Процент всех случаев смерти от онкологических заболеваний
Курение	25-40
Диета (без химических добавок)	10-70
Неблагоприятные условия работы	2-8
Спиртные напитки	24
Геофизические факторы
(ультрафиолет, природная радиоактивность, космические лучи)	1-4*
Общее загрязнение воздуха и воды	1-5
Лекарственные препараты, лечебно-диагностические процедуры	0,5-3
Пищевые добавки	2—(-5; т.е. защитное действие)
Потребительские товары (например, (асбест в шпаклевочных смесях, красители для волос и т.п.)	1—2
Причины, не связанные с окружающей средой (инфекции, беременность, репродуктивная и сексуальная активность и т.п.)	1—?

* из раковых заболеваний включены только меланомы

 

Начиная с 1775 года, когда английский врач Персиваль Потт установил, что рак кожи у трубочистов вызывается действием сажи, накопилось огромное количество доказательств роли химических веществ в происхождении рака у людей и животных. Часть из химических веществ, с которыми человек контактирует на производстве, в быту и повседневной жизни, способны вызвать рак, т.е. обладают канцерогенными свойствами.

В настоящее время эксперты Международного Агентства Изучения Рака (Франция), проанализировав почти 900 химических факторов, составили перечень канцерогенных агентов. Кроме отдельных химических веществ и их смесей, применяющихся в быту, на производстве, в медицине и сельском хозяйстве, в этот перечень включены также и вредные привычки (потребление алкогольных напитков, табакокурение и т.д.). Особо следует отметить, что в число опухолеродных химических факторов включены и промышленные условия (газификация угля, производство фуксина, аурамина, изопропилового спирта). Это характеризует новый, интегральный подход к оценке степени канцерогенной опасности в тех случаях, когда конкретный причинный агент выделить не представляется возможным, так как реальный риск обусловлен, очевидно, суммой или взаимоотношением различных веществ и экспозицией к ним.

Ряд химических канцерогенов, будучи космохимической, вулканической, геохимической или растительной природы, мало зависят от деятельности человека. Следует привести лишь два наиболее ярких примера. Еще в 1556 году Агрикола описал необычно высокую частоту заболевания легких (рака) у шахтеров в Карпатах. Знаменитый врач средневековья Парацельс также отметил связь между частотой рака легких и работой на рудниках Шнееберга и Иохимшталя. Лишь гораздо позже была установлена причина — экспозиция к радону, который является естественным источником радиации.

Другой пример — афлатоксины. История их открытия напоминает детектив. В 1961 году в одном английском журнале появилось сообщение об "икс-болезни" индюшек, приводившей к гибели птиц. Учитывая большой материальный урон, к выяснению причин болезни и гибели индюшек были привлечены агенты Скотленд-Ярда. В это же время таможенные службы на границе штатов Калифорнии и Орегона конфисковали партию искусственно выращенной форели по причине того, что у многих рыб был обнаружен рак печени. После тщательного расследования удалось установить, что причиной "икс-болезни" индюшек и опухолей у форелей являются продукты жизнедеятельности плесневого грибка Aspergillus — афлатоксины, которые поселяются на злаках, арахисе, хлопковом семени, входящих в состав кормов для животных. Афлатоксины — одни из самых сильных, известных науке канцерогенов; даже их незначительные примеси способны вызывать рак. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что эти агенты также способны вызывать рак и у человека, прежде всего у населения ряда африканских стран и Юго-Восточной Азии.

Эра же загрязнения биосферы искусственно созданными канцерогенами, началась примерно 500 тысяч лет назад, когда первобытные люди научились добывать и использовать огонь для приготовления пищи (продукты пиролиза пищевых белков — гетероциклические амины обладают канцерогенными свойствами). За прошедшие тысячелетия количество искусственных канцерогенов увеличивалось очень медленно, однако после осуществления целенаправленного синтеза органических соединений, т.е. примерно 160 лет назад, обстановка существенно изменилась, а в последние десятилетия получила резкое ускорение за счет введения в сферу обитания человека новых химических соединений (индустрия полимеров, красителей, упаковочных материалов, фармацевтика, пестициды). Так, производство бензола — вещества, вызывающего у людей лейкозы, составляет ежегодно 12 млн.тонн.

Сегодня загрязнение природной среды принимает глобальный характер. Еще несколько десятилетий назад существовали районы, где население не соприкасалось с синтетическими химическими соединениями. Сейчас подобных районов уже нет. Так, даже в Антарктиде обнаружены загрязнения пестицидами, солями тяжелых металлов и другими химическими агентами.

Подавляющее большинство канцерогенных соединений может попадать в воду, воздух, почву и продукты питания, с ними человек контактирует и на производстве и в быту. Например, гидросферу загрязняют сточные воды промышленных предприятий, коммунальные и бытовые стоки, выбросы двигателей судов, захоронения радиоактивных контейнеров, разливы нефти при аварии танкеров или ее добыче в прибрежной зоне и т.п. Согласно последним данным Ленкомэкологии в Ладожское озеро — основной резервуар для питьевой воды пятимиллионного Санкт-Петербурга объем поступающих загрязненных стоков составляет 400 млн. куб.м. Сбросы загрязняющих веществ в акваторию города составили в 1992 г.: нефтепродукты — 1,28 тыс.т, СПАВы — 321,4 т, фенолы — 3,5 т, никель — 42,3 т, хром — более 100 т, формальдегид — 31 т. В том же Санкт-Петербурге выброс вредных веществ в атмосферу составил 320 тыс.т, причем на долю автотранспорта пришлось 55%, а выброс углеводородов составил 25 тыс.т. .Фенолы, СПАВ, углеводороды — многие из них способны вызывать рак.

Наиболее демонстративны печально известные примеры химических катастроф. О трагедии в Севезо в 1976 г. уже упоминалось выше при обсуждении диоксиновой опасности. Пожар на складе швейцарской фирмы "Сандоз" (1986 г.) привел к смыву в Рейн более 30 тонн токсичных веществ (пестициды, ртуть). Положение усугубилось еще и тем, что ряд западногерманских фирм "под шумок" слил в Рейн и свои отходы (а среди них и дихлорфенол, диоксины, метанол, хлорбензол), создав тем самым в реке своеобразный химический реактор. Учитывая длительный латентный период развития рака, последствия этого в отношении канцерогенной опасности трудно прогнозировать.

Подобные катастрофы носят глобальный характер, сопровождаются трансграничными переносами выбросов и сбросов. Академик В.Легасов, предупреждая о нарастании риска для здоровья и жизни человечества экологических катастроф, писал: "Для сегодняшнего мира характерна тенденция: при уменьшении вероятности каждого отдельно взятого события (будь то железнодорожная катастрофа или морская катастрофа, разрушение химического производства, либо ядерного объекта) масштабы последствий, если оно все же случается, как правило, возрастают".

Относительно недавно стали достоянием общественности сведения о затоплении в Балтийском море в 1945—1947 гг. войсками союзников сотен тысяч тонн боеприпасов, среди которых табун, зарин, горчичный газ — канцерогенный иприт. Металлическая упаковка боеприпасов имеет срок годности 60—70 лет. Что произойдет, если их содержимое попадет в воду? Немедленная гибель всей фауны и флоры Балтийского моря или же постепенное вымирание всего живого, в том числе и населения прибрежных регионов от хронических отравлений и злокачественных опухолей?

Вместе с тем, химические войны и катастрофы носят экстремальный характер. Гораздо более опасно постоянное воздействие некоторых химических соединений, находящихся в среде обитания человека. В Западной Европе ежегодно расходуется 1 млн.тонн асбеста (безусловный канцероген для людей), причем с ним контактируют не только рабочие асбестодобывающей промышленности, но и занятые в других областях (дорожное строительство, производство шин и т.д.). В производстве полимерных материалов широко применяется другой канцероген той же группы — винилхлорид.

Сегодняшние показатели заболеваемости раком отражают (с учетом латентного периода развития опухолей) то состояние окружающей среды, которое было полтора—два десятилетия и более назад. Специалисты — онкологи подсчитали, что при сохранении предшествующих тенденций и неизменности влияющих факторов, к 2005 году на территории бывшего СССР заболеет раком 988 тысяч человек. Это огромная цифра (почти миллион случаев.), однако, и она реально будет выше, принимая во внимание уже имеющуюся и все возрастающую химическую нагрузку на биосферу. Таким образом, через 10—15 лет мы вправе ожидать "взрыва" онкологических заболеваний.

Эксперты ВОЗ подсчитали, что прекращение контакта с опухоле-родными химическими факторами, недопущение канцерогенов в сферу жизни человека или удаление подобных веществ из окружающей среды, оценка ее онкологических характеристик, могут привести к резкому (до 70%) снижению заболеваемости людей опухолями основных локализаций.

Знания о канцерогенности химических соединений крайне необходимы для осуществления мероприятий по первичной профилактике рака. Вместе с тем, даже специалистам, занятым в области охраны здоровья населения весьма трудно получить информацию о канцерогенности тех или иных соединений. Наиболее авторитетными источниками подобной информации являются монографии Международного Агентства Изучения Рака (МАИР, Лион, Франция), которое еще в 1969 г. разработало программу и критерии оценки канцерогенной опасности для человека химических соединений. За период 1972—1996 гг. МАИР опубликовало 66 томов и 8 приложений по оценке канцерогенного риска для человека, где даны заключения почти о 900 химических агентах, сложных смесях и производственных процессах. К сожалению, эти уникальные монографии МАИР практически недоступны широкому кругу отечественных специалистов. В 1987 г. в московском отделении издательства "Медицина" тиражом 700 экземпляров под редакцией эксперта МАИР, руководителя отдела химического канцерогенеза Онкологического Центра РАМН, проф. В.С.Турусова, вышел однотомный справочник, суммирующий информацию МАИР, изложенную в первых 36 монографиях. Однако, при всей нужности указанного издания, сегодняшние запросы, обусловленные обеспокоенностью широкого круга специалистов экологически неблагоприятной обстановкой в России, диктуют необходимость публикации более полного перечня химических веществ, которые прошли экспертную оценку МАИР и ранжированы по степени канцерогенной опасности для человека. В 1993 г. тиражом 5000 экземпляров вышел и быстро разошелся краткий справочник В.В.Худолея "Химические вещества, вызывающие рак", в котором перечислены канцерогены группы 1, 2А и 2Б, суммированные в 54 томах изданий МАИР.

В основу настоящего раздела книги положены сведения МАИР по суммарной оценке канцерогенного риска химических факторов, изложенные в изданиях МАИР (тт. 1—66 и 8 приложениях).

Для облегчения пользования перечнем канцерогенов, приведенным ниже (таблица 21), целесообразен ряд пояснительных замечаний. Прежде всего, необходимо понять, что отсутствие в этом списке того или иного вещества не является свидетельством безопасности. Главными критериями отбора химических соединений и комплексных воздействий для включения в монографии МАИР (и, следовательно, в настоящее издание) являются:

а) наличие контакта с ними человека;

б) экспериментально полученные данные о канцерогенности или подозрения относительно их способности вызывать опухоли. Доказательства канцерогенности для человека обоснованы комплексной экспертной оценке имеющихся результатов в эпидемиологических исследованиях, опытов на животных и краткосрочных тестах.

Особое значение имеют эпидемиологические данные, полученные, в основном, в когортных исследованиях, по методу "случай-контроль" и корреляционных анализах и разделенные на четыре категории:

1) убедительные — если установлена причинная связь между воздействием и развитием рака у человека;

2) ограниченные — если на основании исследований предполагается -канцерогенный эффект (т.е. имеется положительная связь), но нельзя с уверенностью исключить возможность случайности или воздействия дополнительных факторов;

3) неадекватные — относятся к исследованиям, результаты которых указывают как на положительную, так и на отрицательную связи и означают качественно-количественную недостаточность имеющихся данных или роли дополнительных факторов;

4) отсутствие канцерогенности — наличие адекватных исследований, не показавших канцерогенного эффекта.

Доказательства канцерогенности для животных также подразделены на четыре категории:

1) достаточные — если при воздействии изучаемого агента повышена частота злокачественных или комбинации доброкачественных и злокачественных опухолей у: а) двух или более видов животных;

б) в двух или более независимых исследованиях на одном виде животных, проведенных в различное время или в различных лабораториях или при различных протоколах эксперимента;

2) ограниченные — если результатами опытов обнаружен канцерогенный эффект, но имеются ограничения т.е.: а) единичные эксперименты; б) наличие нерешенных вопросов относительно корректности описания, постановки или интерпретации опыта; в) агент увеличивает частоту только доброкачественных опухолей или трудно дифференцируемых изменений или высокой частоты опухолей, встречающихся спонтанно у некоторых линий животных;

3) неадекватные — результаты этих данных нельзя интерпретировать в отношении наличия или отсутствия канцерогенности вследствие существенных качественных и/или количественных погрешностей;

4) отсутствие доказательств — если результаты по крайней мере двух адекватно проведенных экспериментов не показали в рамках этих исследований канцерогенной активности.

Важно указать, что в отношении достоверности доказательств канцерогенности того или иного агента для человека и животных, оценка может измениться по мере накопления новых данных. Принципы оценки канцерогенности химических соединений на животных отражены в специальной литературе, опубликованной, в частности, под эгидой МАИР или ВОЗ, также Агентства по охране окружающей среды (США) и Национальной Токсикологической Программы (США).

 

Таблица 21

Канцерогенные соединения, бытовые привычки и производственные процессы*, в отношении которых имеются убедительные доказательства их причинной роли в происхождении опухолей у человека (группа 1 по классификации МАИР) и органы-мишени**

 

NN	Наименование химического фактора	Органы-мишени
1	2	3
Природные и промышленные канцерогены
1. 4-Аминобифенил		Мочевой пузырь
2. Асбест		Легкие, плевра, брюшина (желудочно-кишечный тракт, гортань)
3. Афлатоксины		Печень (легкие)
4. Бензидин		Мочевой пузырь
5. Бензол		Кроветворная система
6. Бериллий и его соединения		Легкие (центральная нервная система)
7. Бис (хлорметил) эфир и технический хлорметиловый эфир		Легкие
8. Винилхлорид		Печень, кровеносные сосуды, (мозг,
9. Горчичный газ (сернистый иприт)		легкие, лимфатическая система) Глотка, гортань, легкие
10. Кадмий и его соединения		Легкие, предстательная железа
11. Каменноугольные пеки		Кожа, легкие, мочевой пузырь (гортань, полость рта)
12. Каменноугольные смолы		Кожа, легкие (мочевой пузырь)
13. Минеральные масла		Кожа (легкие, мочевой пузырь, желудочно-кишечный тракт)
14. Мышьяк и его соединения		Легкие, кожа
15. 2-Нафтиламин		Мочевой пузырь, (легкие)
16. Никель и его соединения		Полость носа, легкие
17. Радон и продукты его распада		Легкие
18. Сажи		Кожа, легкие
19. Сланцевые масла		Кожа (желудочно-кишечный тракт)
20. Тальк, содержащий асбестовые волокна		Легкие
21. Хром шестивалентный и его соединения		Легкие (полость носа)
22. Эрионит		Плевра, брюшина
23. Этилен-оксид		Кроветворная и лимфатическая системы

 

Канцерогенные лекарственные препараты
24. Азатиоприн	Лимфатическая система, мезенхима, кожа, гепатобиллиарная система
25. Анальгетические смеси, содержащие фенацетин	Мочевой пузырь, почки
26. 1,4-Бутанодиол диметан- сульфонат (Милеран)	Кроветворная система
27. Диэтилстильбэстрол	Шейка матки/влагалище, яичники, молочная железа (матка)
28. Контрацептивы пероральные, применяемые циклически	Матка
29. Контрацептивы пероральные комбинированные	Печень
30. Заместитель эстрогено-терапия	Матка (молочная железа)
31. Мелфалан	Кроветворная система
32. 8-Метоксипсорален (метоксален) в сочетании с УФ-облучением	Кожа
33. МОРР (комбинированная терапия с винкристином, азотистым ипритом, прокарбазином, преднизолоном)	Кроветворная система
34. Нестероидные эстрогены	Шейка матки/влагалище, молочная железа, яички (матка)

 

35. Стероидные эстрогены	Матка (молочная железа)
36. Тамоксифен	Матка
37. ТИОТЭФ (Тиофосфамид)	Кроветворная система
38. Треосульфан	Кроветворная система
39. Хлорамбуцил	Кроветворная система
40. N, N-Бис (2хлорэтил)- 2 нафтиламин (Хлор-нафазин)	Мочевой пузырь
41. 1-(2-Хлорэтил)-3-(4- метилциклогексил)-1 - нитрозомочевина (Метил- CCNU)	Кроветворная система
42. Циклофосфамид	Мочевой пузырь, кроветворная система
43. Циклоспорин	Лимфатическая система
44. Потребление алкоголя (алкогольные напитки)	Глотка, пищевод, печень, гортань полость рта (молочная железа)
45. Жевательный бетель с табаком	Полость рта, глотка, пищевод

 

46. Табак (курение, табачный дым)	Легкие, мочевой пузырь, полость рта, гортань, глотка, пищевод, поджелудочная железа, почки
47. Табачные продукты для жевания	Полость рта, глотка, пищевод
48. Потребление соленой рыбы, приготовленной китайским способом	Полость носа, глотка (желудок, пищевод)
Канцерогенные производственные процессы
49. Выплавка чугуна и стали	Легкие, (желудочно-кишечный тракт, кроветворная система, мочеполовая система)
50. Газификация угля	Кожа, легкие, мочевой пузырь
51.Подземная добыча гематита с экспозицией к DanoHv	Легкие
52. Пошив и ремонт обуви	Полость носа, кроветворная система (глотка, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь)
53. Производственная экспозиция к красителям	Легкие
54. Производство алюминия	Легкие, мочевой пузырь, лимфатическая система
55. Производственное воздействие аэрозолей, содержащих серную кислоту	Полость носа, гортань, легкие
56. Производство аурамина	Мочевой пузырь (предстательная железа)
57. Производство изопропилового спирта	Полость носа, гортань
58. Производство кокса	Кожа, легкие, почки
59.Производство мебели	Полость носа
60. Производство фуксина	Мочевой пузырь
61. Резиновая промышленность	Мочевой пузырь, кроветворная система (легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа, лимфатическая система)

* — в таблицу не включены следующие факторы: 1) солнечная радиация;

2) вирусы гепатита В и С; 3) инфекция, вызванная Shistosoma haematobium, Opistorchis viverrini, Helicobacter pilori; 4) вирус папилломы человека 16 и 18 типов; 5) древесная пыль.

** — в скобках — весьма вероятные органы-мишени, в отношении которых имеются эпидемиологические данные.

 

Общая суммарная оценка степени канцерогенного риска, проведенная экспертами МАИР, основана на ранжировании изученных соединений по 4 группам. К 1-ой группе отнесены вещества (факторы), которые имеют безусловные доказательства опасности возникновения опухолей у человека. Их всего 66 — соединения мышьяка, никеля, кадмия, бериллия, 2-нафтиламин, асбест, бензол, афлатоксины, и т.д. (в эта число включены не только факторы химического, но и иного происхождения).

Более обширен список веществ (факторов) группы 2, которая по степени доказательности на основе эпидемиологических, экспериментальных данных и результатов краткосрочных тестов разделена на подгруппы 2А и 2Б. К группе 2А (около 60 факторов) отнесены агенты с весьма высокой степенью доказательности, т.е. если они (вещества/ факторы) имеют ограниченные для человека и убедительные для животных свидетельства канцерогенности. Также в эту группу включены агенты, которые имеют ограниченные доказательства канцерогенного риска для человека или убедительные данные для животных, но при этом поддержанны положительными результатами краткосрочных тестов. К агентам подобного рода относятся акрилонитрил, азотистый иприт, формальдегид и др. Группа 2Б (свыше 230 факторов) включает вещества, вероятно вызывающие рак у человека, т.е. имеющие либо ограниченные или неадекватные доказательства канцерогенности для человека при отсутствии убедительных свидетельств в опытах на животных. В некоторых случаях при неадекватных данных (или вообще отсутствии результатов) в исследованиях людей при ограниченных доказательствах канцерогенности для животных и при наличии достоверно положительных сведений в краткосрочных пробах изучаемое соединение причисляют к группе 2Б. К указанной категории отнесен акриламид, азотолуол, кобальт и некоторые другие вещества.

К группе 3 (около 500 наименований) отнесены агенты (факторы), которые не могут быть классифицированы в отношении их опухолеродной активности для человека (катехол, хлордан, фуразолидон, клофибрат и др.).

Группу 4 составляют агенты, очевидно не канцерогенные для человека (из оцененных экспертами МАИР, к таковым отнесен лишь капролактам).

Более подробную интерпретацию результатов оценки канцерогенности химических соединений заинтересованный читатель найдет в рекомендуемой специальной литературе.

В окружающей человека среде (в гидросфере, воздухе, почве, а также продуктах питания и лекарственных препаратах), как указывалось выше, находится большое количество химических соединений с установленными (или не установленными) канцерогенными свойствами.

Источником их является не только непосредственно химическая промышленность, но и производство кокса, алюминия, выплавка чугуна и стали, резиновая, текстильная и фармацевтическая промышленность, добыча ряда полезных ископаемых, газификация угля и многие другие отрасли народного хозяйства, отдельные производства и промышленные процессы, а также бытовые и индустриальные стоки, выбросы двигателей автомобилей и т.д. Свою лепту в происхождение опухолей вносят и различные условия жизни и привычки (табакокурение, употребление алкоголя, жевание бетеля и т.п.). Естественно, что человечество не намерено отказываться от несомненных достижений цивилизации, поэтому так важна и действенна первичная профилактика рака. В основе мероприятий по такой профилактике должна лежать корректная информация о роли конкретных факторов в происхождении опухолей, суммированная в приведенной таблице 21.

Во многих странах есть свои национальные перечни канцерогенов, которые в деталях могут не совпадать со списком МАИР. Госсанэпиднадзор РФ в июне 1995 г. утвердил "Перечень веществ, продуктов производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека", подготовленный членами комиссии по канцерогенным веществам. В отличии от списка МАИР в него вошли БП (группа 2А классификации МАИР), технический 1-нафтиламин, содержащий более 0,1% 2-нафтиламина, медеплавильная промышленность, производство технического углерода, производство угольных и графитовых изделий.

Говоря об экологическом значении химических канцерогенов целесообразно остановиться на проблемах онкоэкологического мониторинга. Под последним понимают систему наблюдений, оценки и прогноза состояния окружающей среды в связи с загрязнением ее канцерогенами и влиянием последних на биоценозы. Как биологический мониторинг вообще разделяют на диагностический и прогностический, так и онкоэкологический мониторинг следует ранжировать подобным .же образом (таблица 22).

Организмы-индикаторы — группа особей одного вида или сообщество, по наличию, состоянию и поведению которых судят об изменениях в среде, в том числе о присутствии и количествах загрязнителей. Очевидно, что наиболее адекватными состоянию качества окружающей среды являются такие виды, которые могут служить интегральными индикаторами ее загрязнения канцерогенными агентами. Например, для гидросферы подобными организмами индикаторами могут служить некоторые виды рыб и моллюсков, в частности, различные представители камбаловых, у которых развиваются папилломы и рак кожи, треска (новообразования печени), устрицы и мидии (опухоли жабер, гемобластозы). Вместе с тем необходимо отметить, что индикаторные виды являются действительно индикаторами лишь для определенных регионов. Так, упомянутые опухоли печени у трески наблюдались лишь в эстуарии реки Гудзон, но не обнаружены у побережья Виргинии.

 Таблица 22

Принципиальная схема онкоэкологического мониторинга

 

Диагностический мониторинг		Прогностический мониторинг
		экотоксикология и биотестирование

 

Обнаружение опухолей и других связанных с воздействием канцерогенов реакций биоты. Идентификация канцерогенных факторов в объектах и компонентах среды. Определение концентрации и установление степени загрязнения среды канцерогенами.	Изучение движения канцерогенов по трофическим цепям. Исследование скорости накопления и выведения канцерогенных загрязнителей. Определение порога отклика в ускоренных биопробах и хронических опытах. Изучение связи "доза-эффект". Исследование механизмов специфического действия и детоксикации канцерогенов.
Оценка состояния биотической компоненты окружающей среды, и определение онкогенной опасности
Разработка мероприятий по контролю за состоянием окружающей среды и управление ее качеством

 

Другим важным показателем канцерогенной опасности является наличие в объектах среды и биоте, например, в тканях животных и растений, в пищевых продуктах и т.д. заведомо опухолеродных соединений, для чего используется широкий набор современных методов физико-химического анализа. В частности, это касается контроля канцерогенных мышьяка, асбеста, ПАУ, нитрозаминов и др. Вместе с тем необходимо отметить отсутствие для ряда канцерогенов достаточно удобных экспрессных и экономичных методов определения. В этих условиях возрастает роль биомониторинга, поскольку многие виды-индикаторы, используемые для выявления изменений в окружающей среде, могут быть использованы и как организмы-мониторы, то есть для количественного определения относительного уровня загрязнений. Кроме непосредственного обнаружения опухолей, а также выявления в объектах окружающей среды опухолеродных веществ, для диагностического мониторинга используют некоторые другие показатели, имеющие косвенное значение, но обусловленные биологической активностью химических загрязнителей, связанной с канцерогенными свойствами. В данном случае имеется в виду их токсические, тератогенные и мутагенные эффекты.

Токсическое действие загрязняющих канцерогенных веществ в его экстремальных проявлениях часто доступно глазу даже стороннего наблюдателя, не специалиста. Весьма показателен пример с аварией танкера "Амоко Кадис", когда вследствие разлива нефти 90 километров побережья Бретани было усеяно трупами птиц, моллюсков и рыб. Обычно определение токсических воздействий проводят в лабораторных условиях, используя разнообразные объекты в зависимости от конкретных задач изучения определенного загрязнителя. Разработаны биотесты, учитывающие этологические реакции организмов (реакции избегания), биохимические, морфологические, физиологические и иные эффекты. Отметим, что проявления токсикозов у различных организмов под действием разных факторов химической природы чрезвычайно многообразны, и потому их регистрация и оценка для корректной индикации весьма сложна.

Тератогенные эффекты канцерогенных загрязнителей изучаются достаточно широко с использованием как полевых, так и лабораторных исследований. Подобные вещества способны вызывать аномалии и пороки развития. Так, среди 25000 миксин, выловленных в Швеции в 1972— 1975 гг., отмечены разнообразные пороки развития, которым нередко сопутствовали опухоли печени, поджелудочной железы, кожи, мягких тканей. Установлено, что непосредственно перед 1972 г. в районе вылова был произведен сброс значительных количеств стоков промышленных предприятий. Основными экотоксикантами в этих стоках были полихлорированные бифенилы и хлорорганические пестициды, известные как активные канцерогены для животных. В популяции неотенических личинок тигровой саламандры Amblystoma tigrinum, обитающей в лагуне Рис (штат Техас), куда сливали отходы горючего реактивных двигателей расположенной поблизости военно-морской воздушной базы, обнаружено значительное количество (до 40%) аномалий развития и опухолей.

В последние годы интенсивно разрабатывается проблема обнаружения химических соединений с потенциальными мутагенными свойствами в воздухе, почве, воде и биоте, а также проявления специфических эффектов мутагенов. Мутагенные эффекты химических загрязнителей определяют по индукции обратных мутаций у гистидиндефицитных штаммов бактерий Salmonella typhimurium, торможению репарации ДНК, хромосомным аномалиям. В качестве объекта часто используют традесканцию, у которой по индукции микроядер определяют мутагенную опасность и, учитывая связь между мутагенезом и канцерогенезом, предсказывают и канцерогенность. Другой удачный объект — корневая система лука Allium. Естественно, что особо ценная информация может быть получена при регистрации специфических аномалий, вызванных мутагенами у представителей того или иного биогеоценоза.

Таким образом, проведение диагностического мониторинга с использованием организмов-индикаторов позволяет обнаруживать канцерогенные загрязнения в биотической компоненте и выявлять их специфические эффекты.

К компетенции прогностического мониторинга относятся исследования, направленные на получение прогноза состояния биоты. В плане обсуждаемой проблемы это предполагает экотоксикологический анализ, и в первую очередь, изучение движения канцерогенов по трофическим цепям, а также характера накопления и выведения канцерогенов из организмов и биотестирование.

Сейчас установлено, что в круговороте канцерогенов принимают участие огромное количество живых организмов. Некоторые из них аккумулируют конкретные канцерогены, являясь для последних как бы "ловушками". Например, устрицы накапливают до 0,25 мг/кг массы тела полихлорированных бифенилов, рыбы — до 0,57 мг/кг, а накопление бензо(а)пирена достигает 70 мг/кг в случае устриц и до 400 мг/кг у рыб прибрежных районов шельфа. Один из наиболее ярких фактов — последствия использования ДДТ для уничтожения комаров на одном из озер Калифорнии был приведен ранее. Эти примеры отражают очень важный аспект — трофическую передачу и биоконцентрирование канцерогенов. Было установлено, что у виргинских устриц из залива Блэк-Харбор (штат Коннектикут) высока частота опухолей, происходящих из жаберного и почечного эпителия. В лабораторных условиях помещение устриц в аквариумы с осадками из этого залива также приводило к возникновению подобных новообразований. Физико-химическими методами в этих осадках и тканях моллюсков обнаружены полихлорированные бифенилы, полициклические ароматические углеводороды и хлорированные пестициды. У обитающих в заливе камбал, питающихся этими моллюсками, оказалась высока частота опухолей почек, поджелудочной железы и печени, что указывает на очевидную роль трофической передачи экотоксикантов в канцерогенезе.

Исследования по биотестированию имеют важное значение для выяснения механизмов активации и дезактивации канцерогенных загрязнителей, точек приложения и клеточно-молекулярных мишеней воздействия канцерогенов, зависимости "доза-эффект", определения минимально-эффективных концентраций и т.д.

Между воздействием канцерогена и проявлением заболевания обычно проходит довольно значительное время. Например, примерная длительность латентного периода в случае развития лимфом составляет 2—5 лет, рака мочевого пузыря, вызванного контактом с ароматическими аминами — 18 лет, рак легких и мезотелиомы плевры развиваются через 20—40 лет после вдыхания асбестовой пыли. Поскольку последствия контакта с канцерогенами выявляются значительно позже самого контакта, то необходима проверка возможной канцерогенности тех веществ, которые поступают в окружающую среду и с которыми соприкасается человек в своей жизни.

Используемые тест-организмы должны отвечать определенным требованиям, таким как высокая чувствительность, специфичность отклика, возможность быстрой регистрации ответа, простота содержания в лабораторных условиях, идентичность или близость физиологических и иных биохимических параметров тест-организмов к индикаторным или мониторным объектам. Однако главной проблемой биотестирования канцерогенов является максимальная адекватность применяемых систем реальным условиям экспозиции к факторам окружающей среды или корреляции регистрируемых ответов системы с опухолеродными эффектами.

Основным методом биотестирования в классической онкологии до последнего времени являлись испытания канцерогенной активности химических веществ в хронических экспериментах на животных (главным образом, грызунах). Несмотря на большие преимущества подобного подхода, эти исследования имеют ряд существенных недостатков — длительность (опыты на мышах и крысах занимают 2—3 года), исключительная дороговизна (до 1,5—2 миллионов долларов США на тестирование лишь одного вещества) и самое важное — низкая пропускная способность таких систем. Известные американские ученые и популяризаторы экологических знаний П.Ревель и Ч.Ревель считают, что "для выявления вещества, вызывающего рак, может потребоваться очень большое число животных. Предположим, например, что какой-то химикат вызывает заболевание раком лишь у одного из 10000 человек, подвергавшихся его воздействию. Если бы такому воздействию подвергалось все население США, то рак развился бы у 20000 человек, а это весьма большое число случаев. При проверке на животных потребовалось бы 10000 крыс, чтобы выявить один случай рака. По меньшей мере 30000 крыс необходимы, чтобы результаты считались статистически достоверными." Немногим более 6000 химических веществ были испытаны на канцерогенность в хронических опытах на лабораторных животных. Почти тысяча из них оказались способными вызывать у этих животных злокачественные опухоли. Именно поэтому в настоящее время наиболее широкое применение для быстрого выявления канцерогенности получили тесты, основанные на регистрации некоторых биологических эффектов, коррелирующих или причинно связанных с канцерогенезом. Среди них наиболее распространены и теоретически обоснованы пробы на мутагенность. Это связано с представлениями о том, что в основе развития большинства опухолей, индуцированных канцерогенами (по крайней мере на стадии инициации), лежит генотоксический эффект, под которым понимают повреждения наследственного аппарата клетки, фенотипически выражающиеся в мутациях.

Тестами для определения мутагенов регистрируются, главным образом, генные, геномные и хромосомные мутации. Эти пробы характеризуются простотой, краткосрочностью, высокой "пропускной" способностью и экономически выгодны. С помощью проб на мутагенность в различных лабораториях Западной Европы, США и Японии было испытано около 20000 химических веществ, в том числе практически все соединения, канцерогенность которых установлена для животных. При этом удалось предсказать канцерогеннную активность алкилнитрозомочевин, этиленоксида, фенацетина, пищевого консерванта AF-2, синтезированных на основе ароматических аминов красителей для волос, содержащихся в дизельных выхлопах нитропиренов, некоторых белковых пиролизатов пищевых продуктов и ряда других соединений. Вместе с тем сами по себе отдельно взятые краткосрочные тесты (КСТ) дают хотя и важную, но ограниченную информацию.

Информативность краткосрочного тестирования существенно повышается созданием батарей ускоренных методов. Батареи должны отвечать следующим принципам:

1) взаимодополняемость проб, включаемых в батарею;

2) каскадность в применении различных методов;

3) интегральность оценки результатов.

Это диктует необходимость комплектования батарей из КСТ, отличающихся как по конечному эффекту (ДНК-повреждения, точковые мутации, хромосомные аберрации, митотические рекомбинации, индукция микроядер, обмен сестринских хроматид, анеуплоидия, доминантные летали, клеточная трансформация, ингибирование межклеточных коммуникаций), так и по филогенетическому уровню (прокариоты, низшие эукариоты, растения, насекомые, клеточные культуры млекопитающих и человека, целостные организменные системы). Такой подход позволяет выявлять агенты, различающиеся по механизмам действия. Перечень наиболее репрезентативных КСТ для скрининга канцерогенов отражен в таблице 23.

 

Таблица 23

Перечень наиболее широко используемых краткосрочных тестов для выявления мутагенов и канцерогенов в окружающей среде

 

Объект	Код*	Регистрируемые изменения
1	2	3
Бактерии
Salmonella typhimurium	SAF,SAO,SA2,SA3, SA9 и др.	Генные мутации
Escherichia coli	ЕСК, ECW, EC2	Генные мутации
Escherichia coli	ECB,ECD,ECL,ERD	ДНК-повреждения
Bacillus subtilis		ДНК-повреждения
Дрожжи, грибы
Saccharomyces cerevisiae	SCF, SCR	Генные мутации
Schizosaccharomyces pombe	SZF, SZR	Генные мутации
Schizosaccharomyces pombe	SZD	ДНК-повреждения
Saccharomyces cerevisiae	SZG, SCG	Генная конверсия
Aspergillus nidulans	ANN	Анеуплоидия
Neurospora crassa		Анеуплоидия
Растения
Tradescantia sp.,	TSM	Генные мутации
Hordeum sp.	HSM	Генные мутации
Vicia faba	VFS	Обмен сестринских хроматид
Tradescantia sp.	TSI	Микроядра
Vicia faba,Allium cera, Hordeum sp.	VFC, ACC, HSC	Хромосомные аберрации
Насекомые
Drosophila melanogaster	DMG	Рекомбинации
Drosophila melanogaster	DMM,DMX	Генные мутации
Drosophila melanogaster	DMC, DMH, DML	Хромосомные аберрации
Drosophila melanogaster	DMN	Анеуплоидия

 

Клетки млекопитающих in vitro
Крысиные гепатоциты	URP	ДНК-повреждения
Клетки яичника хомяка	GCO	Генные мутации
Клетки легких хомяка	GQH, G90	Генные мутации
Мышиная лимфома	G5T	Генные мутации
Культуры клеток грызунов (хомяки, крысы, мыши)	SIC, SIM.SIR, SIS, SIT, MIA CIC, CIM, CIR, CIS, CIT	Обмен сестринских хроматид Микроядра Хромосомные аберрации
Культура клеток мышей	ТВМ, ТСМ	Клеточная трансформация
Клетки человека in vitro
Фибробласты, лимфоциты, трансформированные клетки	UHF, UHL, UHT SHF, SHL, SHT CHF, CHL, CHT	ДНК-повреждения Обмен сестринских хроматид Хромосомные аберрации
Система, опосредованная организмом
Экскреты человека- бактерии	BFH	Генные мутации
Организм животного- бактерии	НММ	Генные мутации
Организм животных
Гепатоциты крысы	UPR	ДНК-повреждения
Мыши	MST, SLP	Генные мутации
Мыши, крысы, хомяки	MVM, MVR, MVC	Микроядра
Костный мозг грызунов	СВА	Хромосомные аберрации
Лейкоциты грызунов	CLA	Хромосомные аберрации
Мыши, крысы (доминантные летали)	DLM, DLR	Хромосомные аберрации
Костный мозг in vivo	UBH	ДНК-повреждения
Лимфоциты in vivo	SLH	Обмен сестринских хроматид
Костный мозг in vivo	CBH	Хромосомные аберрации
Лимфоциты in vivo	CLH	Хромосомные аберрации

* Расшифровка кодов КСТ дана в источнике. Фонарь

 

Рассматривая проблему онкоэкологического мониторинга в целом, отметим, что опасные в канцерогенном отношении вещества находятся в окружающей среде, как правило, в незначительных количествах, но действуют совместно; при этом наблюдаются аддитивные эффекты, а также их пролонгация и кумуляция. Кроме того, в среде содержатся и различные модификаторы, оказывающие влияние на канцерогеноз и связанные с ним процессы. Укажем и на важность таких аспектов проблемы онкоэкологического мониторинга, как наличие запрещенных геохимических ассоциаций, образование так называемых микропровинций и дисбаланса элементов. В этих случаях отнюдь не ПДК является показателем опасности, а наличие комбинаций ряда элементов, например, цинка и никеля, цинка и марганца, железа и кадмия, содержание которых в среде может быть даже ниже установленных ПДК, но обладает повышенной биологической, в том числе и канцерогенной активностью. Это подчеркивает необходимость учета и анализа комбинированных эффектов загрязнителей, которые в значительной степени определяют и реальный канцерогенный риск.

В заключение следует еще раз отметить, что проблема выявления канцерогенов во внешней среде и оценки канцерогенного риска является комплексной. Поэтому она и требует интегрального подхода, учитывающего весь набор данных о канцерогенах, включающих сведения о физико-химических свойствах, источниках попадания в биосферу и циркуляции в ней, уровнях экспозиции, особенностях и разнообразных проявлениях их действия на различные биологические объекты. Именно такой подход позволит провести адекватную оценку онкоэкологического состояния биотической компоненты окружающей среды и прогнозировать канцерогенную опасность.

 

 

III. ФИЗИЧЕСКИЕ ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОПАСНЫЕ ФАКТОРЫ.

"У природы есть предел терпения, когда людские злодеяния превышают меру, она начинает мстить."

Махатма Ганди