5Микобактерии или их дериваты входят в состав полного адъюванта Фрейнда — классического инструмента экспери­ментальной иммунологии.

Для описания этого феномена К. Пирке (С. von Pirquet) в 1906 г. ввел понятие о туберкулиновой аллер­гии, которая долго оставалась синонимом ГЗТ. Современный этап в ее изучении стартовал в конце 1940-х годов, когда М. Чейз (М. Chase) и его коллеги установили возможность пе­реноса аллергии к туберкулину с помощью лимфоцитов, полу­ченных от сенсибилизированных животных. Эта работа, став­шая основой современных представлении о клеточном иммуни­тете и иммунопатогенезе, была отмечена Нобелевской премией. Кстати, именно исследования по туберкулезу явились главным поводом для присуждения Р. Коху одной из первых Нобелев­ских премии по медицине.

Аллергическая реакция на туберкулин — не что иное, как очаг гранулематозного воспаления, спровоцированного взаимо­действием между антигенами туберкулезной палочки и сенси­билизированными Т-лимфоцитами. Как уже говорилось, иммунологически зависимое усиление гранулематозной реакции не­обходимо для подавления туберкулезной инфекции. Но ясно и то, что, если деструкция опережает репарацию, акцепт смеша­ется в пользу патогенеза, часто обретая необратимый характер. Это характерно для вторичного туберкулеза, в основе которого лежит хроническое повреждение тканей на фоне реактивации персистентной туберкулезной инфекции. Формируется пороч­ный круг, когда, укрепляя гематотканевый барьер и препятствуя распространению инфекции, зона гиперергического некроза превращается (после расплавления казеозных масс) и отличную среду для размножения туберкулезных бактерий. Т-зависимая аллергия становится инструментом клинически значимого по­вреждения, а "безобидные" туберкулопротеины (действующее начало туберкулина) захватывают патогенетическое лидерство. Казалось бы, можно остановить процесс, подавив агрессивность гранулемы, но это ослабит сопротивление возбудителю и обо­стрит заболевание.

Нечто подобное имеет место при ВИЧ-инфекции на фоне ослабления Т-клеточного иммунитета. Реактивационный (вторичный) туберкулез у таких больных протекает с признаками генерализации, характерными для первичной ин­фекции, иногда без типичных гранулематозных реакций [23].

Взаимоотношения между протективным иммунитетом и ал­лергией при туберкулезе до сих пор вызывают споры. Интрига вокруг их возможной разобщенности недавно получила очередной "допинг" в связи с новыми представлениями о гетероген­ности Т-лимфоцитов. Оказалось, что традиционное подразде­ление на Т-хелперы (CD4+) и Т-киллеры (CD8+) не исчерпы­вает эффекторного репертуара Т-лимфоцитов: и те и другие функционально неоднозначны. По профилю секретируемых цитокинов дифференцируют как минимум два варианта Т-хелперов (Thl и Th2), которые различаются по активности в реак­циях клеточного н гуморального иммунитета [31]. Th1 управля­ют стимуляцией макрофагов (через гамма-интерферон и др.) и дифференцировкой цитотоксических Т-клеток CD8+ (интсрлейкин-2 и др.), Th2 дирижируют реакциями В-лимфоцитов (интерлейкины 4, 5 и др.). Кроме того, продуцируя ингибиторные цитокины, Thl и Th2 взаимно контролируют друг друга, оп­равдывая представления о Т-зависимой иммуносупрессии (до­полнительные супрессорные сигналы исходят из субпопуляций CD8+-клеток).

В аллергии к туберкулезной палочке задействованы главным образом Th1 [24]. Секретируя макрофаготропные цитокины, именно они повышают антимикробную (к сожалению, и антитканевую) агрессивность макрофагов и гранулематозных реак­ций в целом. Генетические дефекты Thl-цитокинов (гамма-ин­терферон, интерлейкин-12) снижают устойчивость к туберку­лезной палочке и возбудителям оппортунистических микобактериозов [38]. Этому сопутствует извращение гранулематозных реакций, которые мобилизуют слишком мало макрофагов, чтобы противостоять инфекции.

Т-киллеры (цитотоксические СD8+-лимфоциты) больше нацелены на прямое уничтожение зараженных клеток, экспрессирующих микробные антигены в комплексе с HLA-1 [44]. Дей­ственность этого механизма должна подкрепляться гибелью внутриклеточных микробов. Такой финал логичен при вирус­ных инфекциях (смерть клетки-хозяина обрывает репликативный цикл вируса), но менее очевиден для оказавшихся "на сво­боде" бактерий: часть из них сохраняет жизнеспособность и го­товность к заражению соседних клеток. Безусловно, активиро­ванные макрофаги агрессивнее клеток доиммунной гранулемы, но, во-первых, не все из них одинаково чувствительны к Т-цитокинам (разновременно включаясь и деятельное сопротивле­ние бактериям), а во-вторых, туберкулезная палочка способна выживать и в активированных макрофагах (см. выше). Не спа­сает и то, что Т-лимфоциты секретируют факторы, непосредст­венно убивающие микобактерии [46, 47]⁶. Их вклад в реальную протективность неизвестен.

Идеи о функциональной неоднородности Т-лимфоцитов получили подкрепление в связи с открытием "неклассических" аптигенпредставляющих молекул, обособленных от молекул главного комплекса гистосовместимости [29]. Они относятся к семейству CD 1-рецепторов и в отличие от HLA, презентирующих пептиды, экспрессируют липидные и гликолипидные ан­тигены. Т-лимфоциты, распознающие эпитопы в комплексе с CD1 (они получили название "Т-естественные киллеры"), вы­явлены среди CD8+ -лимфоцитов, а также и минорной фрак­ции Т-клеток, негативных по базисным Т-маркерам (CD4^- / CD8^-). CD1-зависимые Т-клетки, настроенные против микобактериальных липидов и гликолипидов, продуцируют макро­фаготропные и другие провоспалительные цитокины и в этом отношении похожи на Thl. Кроме того, некоторые из них не только лизируют зараженные клетки, но и секретируют факто­ры, самостоятельно убивающие бактерии [29].

CD1-заиисимая кооперация расширяет масштаб взаимодей­ствия иммунокомпетентных клеток с микробными агентами. Не исключено, например, что стимуляция гликолипидными анти­генами извращает цитокиновый баланс в лимфоидной ткани, создавая условия для гиперактивации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов.

⁶В гранулах CD⁴ Т-лимфоцитов содержится сапониноподобный белок гранулизин, который убивает М. tuberculosis, действуя на липиды клеточной стенки. Гранулизин не только активен вне клеток, но и впрыскивается внутрь зараженных макрофагов [47].

Возможно, именно здесь заложена причина высокой иммуноадъювантности туберкулезной палочки и ги­перболизации Thl-опосредованных реакции. Благодаря CD2 в презентацию антигенов втягиваются клетки, слабо экспрессирующие HLA-1 и HLA-2. Это может иметь реальные последст­вия, тем более что микобактериальные микозиды снижают ко­личество HLA на поверхности антигенпредставляюших клеток.

Обобщая, следует отнести туберкулез к реактивным (иммунологически зависимым) патологиям, возбудители которых, не обладая достаточным арсеналом прямых деструктивных начал, поддерживают болезнь за счет конфликта с эффекторами им­мунитета, вынуждая их к патогенетически значимой мобилиза­ции своих усилий.