Билет 12.

Описано наследственное заболевание, при котором в детском возрасте для больных характерно отставание в развитии, мегалобластическая анемия и оранжевая кристаллоурия (оротацидурия). Заболевание легко поддается лечению уридином. При отсутствии лечения пиримидиновыми нуклеозидами пациенты подвержены инфекциям. Что это за заболевание, какие биохимические дефекты лежат в его основе?

Ответ.Это заболевание - первичная наследственная оротовая ацидурия. Заболевание связано с утратой во всех тестированных типах клеток функции фермента, катализирующего две последние реакции синтеза УМФ образование и декарбоксилирование оротидиловой кислоты. В результате возникает недостаточность пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, а оротовая кислота, наоборот, накапливается. Накоплению оротовой кислоты способствует также и отсутствие в этих условиях регулирующего действия УТФ (аллостерического ингибитора фермента, способствующего образованию оротовой кислоты), поскольку концентрация в клетках УТФ, как и других пиримидиновых нуклеотидов, постоянно низка. Вследствие этого синтез оротовой кислоты происходит с большей скоростью, чем в нормё. При отсутствии лечения наследственная оротацидурия приводит к развитию необратимого резкого отставания умственного и физического развития; обычно больные погибают в первые годы жизни. Оротовая кислота не токсична, нарушения развития являются следствием "пиримидинового голода". Поэтому для лечения этой болезни применяют уридин (нуклеозид) в дозах 0,5-1,0 г в сутки. Это обеспечивает образование УМФ и других пиримидиновых нуклеотидов в обход нарушенных реакций:

Уридин + АТФ УМФ + АДФ Такое лечение устраняет "пиримидиновый голод" и, кроме того, снижает выделение оротовой кислоты, поскольку включается механизм ингибирования первой реакции метаболического пути. Лечение должно продолжаться без перерыва на протяжении всей жизни, уридин для таких больных является незаменимым пищевым фактором наряду с витаминами и незаменимыми аминокислотами.

Причиной оротацидурии может быть также введение аллопуринола при лечении подагры. Аллопуринол в организме частично превращается в аналог природного мононуклеотида (оксипуринолмононуклеотид), который является сильным ингибитором реакции декарбоксилирования оротидиловой кислоты, вследствие чего и вызывает накопление оротовой кислоты в тканях.

Билет 13.

Известна тяжелая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой (проявляется у мальчиков). У таки* детей кроме симптомов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев). Что это за заболевание? Какие биохимические нарушения лежат в его основе?

Ответ. Речь идет о синдроме Леша-Найхана. Эта болезнь связана с дефектом гипоксантин : - гуанин - фосфорибозилтрансферазы, катализирующий превращение гипоксантина и гуанина в ИМФ и ГМФ соответственно (путь реутилизации); активность этого фермента у больных в тысячи раз ниже, чем в норме или вообще не активен. Вследствие этого гипоксантин и гуанин не используются повторно для синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что ведет к гиперурикемии. Что вызывает неврологическую симптоматику, пока неизвестно.