Разнообразие иммуноглобулинов.
Иммуноглобулины в любом организме представлены чрезвычайно разнообразными по структуре, специфичности и функциям макромолекулами. Физические, антигенные и функциональные различия между константными областями тяжелых цепей определяют у всех млекопитающих и человека наличие 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE (Рис. 5-9; 5-10). Небольшие вариации в С-областях молекул одного класса определяют подклассы антител. У человека известно 4 подкласса IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 и 2 подкласса IgA: IgA1 и IgA2. Подклассы IgG различаются между собой числом дисульфидных мостиков, соединяющих Н- и L-цепи и аминокислотной последовательностью в шарнирных участках иммуноглобулинов. Различия между подклассами IgA сводятся к числу и расположению дисульфидных мостиков и к взаимному расположению Н- и L-цепей. Изучение иммуноглобулинов показало, что отдельные классы и подклассы антител несут характерные только для данного класса или подкласса антигенные детерминанты, получившие название изоти-пических детерминант (Рис.5-11). Наличие изотипических детерминант позволяет иммунологически отличать классы и подклассы иммуноглобулинов друг от друга.
Р и с. 5-9. Классы и подклассы иммуноглобулилов человека.
Кроме изотипических детерминант иммуноглобулиновые молекулы несут аллотипические детерминанты (Рис.5-11). Аллотипические маркеры (ангигенные детерминанты) позволяют иммуноглобулины одного человека (например IgG) отличить от иммуноглобулинов другого человека (IgG).
Иммуноглобулиновые молекулы также чрезвычайно разнообразны по строению их антигенсвязывающей области (V-региону), которая определяет специфичность антитела. Разнообразие антител по специфичности превышает 108. В антигенсвязывающей области антитела располагаются как паратопы, так и идиотопы (Рис. 5-11а).
Р и с. 5-10. Структура иммуноглобулинов.
Р и с. 5-11. Антигенные детерминанты иммуноглобулинов.
Р и с. 5-11а. Идиотипы антиген-распознающих молекул.
Функциональная н физико-химическая характеристика отдельных классов иммуноглобулинов
Основные физико-химические и биологические свойства иммуноглобулинов человека представлены в табл. 5-1.
Т а б л и ц а 5-1. Основные характеристики иммуноглобулинов человека.
Свойство |
IgM |
IgG |
IgA |
IgD |
IgE |
Молекулярная форма |
пентамер |
мономер |
мономер, димер, и т.д. |
мономер |
мономер |
Обозначения: |
|
|
|
|
|
Н-цепи |
|
|
|
|
|
L-цепи |
или |
или |
или |
или |
или |
Молекулярная формула |
(22)5 (22)5 |
22 22 |
(22)n (22)n |
22 22 |
22 22 |
Дополнительные цепи |
J-цепь |
– |
J-цепь, секреторный компонент |
– |
– |
Подклассы |
|
IgGl,IgG2, IgG3, IgG4 |
IgAl, IgA2 |
|
|
Подклассы Н-цепей |
– |
l, 2,3,4 |
1, 2 |
– |
– |
Аллотипы Н-цепей |
Мm(2) |
Gm (ок. 20) |
Аm(2) |
– |
– |
Количество доменов Н-цепи |
5 |
4 |
4 |
4 |
5 |
Молекулярная массса |
950 000 |
150 000 |
160 000 |
175 000 |
190 000 |
Валентность антител |
5 или 10 |
2 |
2 |
? |
? |
Коэффициент седиментации (S) |
19S |
6,6S |
7S, 9S, 11S, 14S |
7S |
8S |
Содержание углеводов (%) |
10 |
3 |
7 |
9 |
13 |
Концентрация в сыворотке, г/л |
0,5 – 2,0 |
12,0 – 14,0 |
1,8 – 2,1 |
0,4 |
0,0025 |
Процент от общего количества |
5-10 |
75-85 |
7-15 |
0,3 |
0,003 |
Период полураспада (дни) |
5,1 |
23 |
5,8 |
2,8 |
2,5 |
Скорость синтеза (мг/кг в день) |
6,7 |
33 |
24 |
0,4 |
0,016 |
Парапротеинемия |
макрогло- булинемия |
миелома |
миелома |
миелома |
миелома |
Продолжение таблицы 5-1.
Свойство |
IgM |
IgG |
IgA |
IgD |
IgE |
Агглютинирующая активность |
100 |
1 |
–
|
– |
– |
Фиксация комплемента |
+ |
+(IgGl, 2,3) |
– |
– |
– |
Активация комплемента(альтернативный путь) |
– |
+(IgG4) |
+(IgAl,2) |
+ |
– |
Цитофильность к: |
|
|
|
|
|
макрофагам, |
– |
+ |
– |
– |
– |
лимфоцитам, |
– |
+ |
– |
– |
+ |
К-клеткам, |
+ |
+ |
– |
– |
– |
нейтрофилам, |
– |
+ |
+ |
– |
– |
Моноцитам |
– |
+ |
– |
– |
– |
Тучным клеткам |
– |
+ |
– |
– |
+ |
Другие биологические свойства |
первичный иммунный ответ |
вторичный иммунный ответ; перенос через плаценту |
характерные антитела в секретах |
основная молекула поверхности лимфоцитов |
гомоцито-тропные антитела; анафилаксия; аллергия |
IgG представляют собой мономер, имеет у-образную форму, мол. массу 150 000, двухвалентен. Концентрация его в сыворотке здоровых людей составляет в среднем 12,0 г/л.
Молекулы IgG свободно диффундируют из крови в тканевую жидкость; здесь находится почти половина (48,2%) имеющегося в организме IgG. В тканевой жидкости IgG наиболее значим среди других классов иммуноглобулинов в нейтрализации бактериальных токсинов и связывании микроорганизмов. IgG, связываясь с бактериями, активирует комплемент по классическому пути, вызывает хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов.
Скорость биосинтеза IgG составляет 33 мг/кг массы в день, период полураспада – 23 дня (IgG3 – 7-9 дней).
IgM представляет собой пентамер, имеет мол. массу 950 000, валентность - 10 (Рис. 5-13). Концентрация IgM в сыворотке крови составляет 0,5-2 г/л. Этот иммуноглобулин обладает выраженной способностью преципитировать, агглютинировать антигены и лизировать микроорганизмы при участии комплемента. Среди всех иммуноглобулинов IgM проявляет наибольшую способность к связыванию комплемента.
Р и с. 5-13. Структура IgM.
Скорость биосинтеза IgM составляет 6,7 мг/кг массы в день, период полураспада – 5,1 дня. IgM синтезируется на ранних стадиях иммунного ответа, обеспечивая первую линию обороны при бактериемии.
IgA содержится в сыворотке и секретах организма. Сывороточный IgA представлен мономерной формой, двухвалентен, имеет мол. массу 160 000. Концентрация его в сыворотке в среднем составляет 2 г/л. IgA не обладает способностью связывать комплемент, не способен преципитировать растворимые и агглютини-ровать корпускулярные антигены, лизировать микроорганизмы.
Р и с. 5-14. Строение секреторного иммуноглобулина А
Секреторный IgA состоит из двух IgA-молекул, которые ковалентно связаны J-цепью и с секреторным компонентом (SC). Секреторный компонент представляет собой полимерную иммуноглобулиновую молекулу, состоящую из пяти Ig- подобных доменов. С помощью дисульфидных мостиков SC связан с димером IgA
Секреторный IgA содержится в слюне, слезной жидкости, носовых выделениях, поте, секретах бронхов, легких, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и мочеполовых путей. Секреторный IgA обеспечивает защиту слизистых оболочек от микроорганизмов, является основным фактором местного иммунитета. Секреторный IgA существует в основном в форме димера, четырехвалентен (Рис 5-14). Синтезируется иммуноглобулин плазматическими клетками лимфоидных скоплений слизистых оболочек в виде мономеров, которые внутри клетки димеризуются при участии J-цепи (Рис. 5-15). В слизистой к димеру IgA присоединяется секреторный компонент (SC - secretory component), продуцируемый эпителиоцитами слизистых оболочек. Секреторный компонент (SC) предохраняет молекулу антитела от действия многочисленных ферментов, находящихся в составе секретов слизистых оболочек.
Р и с. 5-15. Транспорт IgA в секреторную жидкость.
Секреторный IgA формируется как единая молекулярная структура в процессе транспорта димера IgA через слизистую. Продуцируемый в подслизистом слое плазматическими клетками, димер IgA связывается поли-Ig-рецепторами (полимерными иммуноглобулиновыми молекулами) эпителиальных клеток слизистого слоя, расположенных на базолатеральной мембране. Образовавшийся комплекс рецептор-IgA затем транспортируется с помощью механизма эндоцитоза внутрь эпителиальной клетки с образованием в ней везикулы, в составе которой этот комплекс далее транспортируется к ее наружной мембране. После слияния везикулы с плазматической мембраной клетки поли-Ig-рецептор энзиматически отщепляется от стенок везикулы и, став свободным (несвязанным с ней), уже в качестве секреторного компонента окончательно встраивается в структуру димера IgA. Путем экзоцитоза, сформированный таким образом sIgA, высвобождается в слизистый секрет.
IgD представляет собой мономер, имеет мол. массу 175000, двухвалентен. Его концентрация в сыворотке составляет до 0,4 мг/мл. Скорость его биосинтеза составляет 0,4 мг/кг массы в день, период полураспада – 2,8 дня. Биологическая функция сывороточного IgD не выяснена.
IgE, по строению мономер, имеет мол. массу 190000, двухвалентен. Концентрация в сыворотке составляет 0,25 мг/л. Скорость биосинтеза IgE составляет 0,02 мг/кг массы в день, период полураспада – 2,5 дня. IgE не обладает способностью связывать комплемент, но прочно и быстро связывается с клетками, в частности, с тучными клетками и базофилами. Взаимодействие IgE с антигеном на поверхности тучных клеток приводит к их дегрануляции и высвобождению вазоактивных аминов, обусловливающих симптомы аллергических реакций. Основная физиологическая функция IgE заключается в защите слизистых оболочек от инфекций. В общем виде структура и функция антител представлена на рис.5-16.
Р и с. 5-16. Структура и функции антител.