6. Основные принципы и направления коррекции экстрапирамидных расстройств. Противопаркинсонические средства - классификация.

возможности повышения эффективности фармакологической коррекции в виде заместительной терапии при паркинсонизме: 1) повышение синтеза дофамина в головном мозге; 2) прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину; 3) стимуляция процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 4) торможение процесса обратного поглощения дофамина из синаптической щели пресинаптическими структурами; 5) торможение процесса метаболизма (распада) дофамина. Все эти различные способы воздействия на

синапс способствует оптимальному достижению одной цели - повышению его функциональной активности.

Наиболее частыми клиническими проявлениями болезни Паркинсона являются скованность движений (акинезия - a - отрицание, kinesis - движение), ригидность мышц (резко повышенный тонус мышц), а также тремор (постоянное непроизвольное мелкое дрожание). В регуляции функции ядер экстрапирамидной системы принимиют участие также холинергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают также холинергические структуры, причем происходит увеличение их активности, преимущественно в нигро-стриарном комплексе. Однако современные данные свидетельствуют о том, что в некоторых зонах (лобной коре, гиппокампе) наблюдается гибель холинергических рецепторов. Возникающий дисбаланс между дофамин- и холинергическими нейромедиаторными системами регулируют с помощью лекарственных средств. Помимо дофаминергических преепаратов используют также так называемые центральные холиноблокаторы.

7. Препараты, активирующие дофаминергические влияния: характеристика средств-предшественников дофамина, дофаминомиметиков, ингибиторов МАО-В (механизмы действия, нежелательные побочные эффекты препаратов и принципы их коррекции).

Леводопа (калдопа) - выпускается в таблетках или капсулах по 0,25 и 0,5. На сегодняшний день является наиболее эффективным противопаркинсоническим средством. Назначается перорально до 2 - 3 раза в сутки. Препарат быстро всасывается в тонком кишечнике путем активного транспорта. При этом леводопа может конкурировать за системы переноса с аминокислотами пищи, что может отразиться на процессе абсорбции лекарства. Кроме того, скорость и степень всасывания зависят от скорости эвакуации желудочного содержимого, рН желудочного сока и времени, в течении которого препарат подвергается воздействию ферментов желудка и кишечника. По этой причине одновременный прием пищи может приводить к замедлению всасывания и к снижению сывороточной концентрации препарата. Биодоступность такого пути всасывания составляет от 40 до 56%. T ½ препарата составляет 1 - 3 часа. Длительность действия препарата может быть дольше, по - видимому, за счет накопления и медленного высвобождения дофамина оставшимися дофаминергическими нейронами черной субстанции Препарат является предшественником дофамина и поэтому хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, где в нейронах стриатума подвергается декарбоксилированию с образованием дофамина. Он действует на дофаминовые рецепторы, что и приводит к компенсации недостатка дофаминергических влияний у больного. Для того, чтобы подавить вышеописанный процесс вне территории ЦНС, леводопу следует комбинировать с ингибиторами дофадекарбоксилазы карбидопой или бенсеразидом. Если этого не сделать, во - первых, образовавшийся дофамин не сумеет проникнуть через ГЭБ в ЦНС. А во - вторых, дофамин, образовавшийся в тонком кишечнике, может спровоцировать тошноту, рвоту, диарею и этим самым уменьшить биодоступность леводопы. Все это учтено при производстве комбинированных лекарственных средств, сочетающих леводопу и карбидопу: наком, мадопар и т.д. О.Э. Противопаркинсонический: в первую очередь уменьшается мышечная ригидность и гипокинезы, в последнюю очередь - тремор. П.П. Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона. П.Э. Часто возникает синдром истощения эффекта, когда после приема леводопы двигательная активность на 1 - 2 часа заметно улучшается, а затем ригидность и акинезии резко усиливаются. Это связано, как правило, с колебаниями сывороточной концентрации препарата и требует увеличения дозы. Увеличение дозы достигается путем в/в введения препарата, либо переходом на пероральные препараты продленного действия, либо на более частое назначение препарата через каждые 2 часа. При длительном приеме леводопы часто возникают акинетические пароксизмы - синдром включения-выключения, характеризующиеся внезапными перепадами двигательной активности от акинезии до гиперкинезов. У 80% пациентов развивается тошнота, рвота. Наблюдаются перепады АД, возможно понижение до коллапса, ортостатические реакции; в комбинации же с ингибиторами МАО возможно повышение АД до криза и выраженная гипертермия; возможны сердечные аритмии. Сопровождает действие препарата головная боль, различные двигательные и психические нарушения; у пожилых и стариков может быть повышение сексуальной активности; возможно развитие толерантности; есть опасность развития синдрома отмены (злокачественный нейролептический синдром). В целом препарат переносится плохо, рациональная комбинация позволяет понизить применяемую дозу леводопы и минимизировать побочные эффекты, улучшив тем самым переносимость препарата.

Бромокриптин (парлодел) - выпускается в таблетках по 0,0025 или в капсулах по 0,005 и 0,1. Является производным алкалоидов спорыньи, дериват лизергиновой кислоты. Назначается перорально во время еды 1 - 3 раза в сутки. Бромокриптин быстро но неполностью (примерно на 28%) всасывается из ЖКТ, в крови же фиксируется не более 7% назначенной дозы, т.к. препарат захватывается гепатоцитами при первом же прохождении через печень и метаболизируется. Хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС. Попадая в кровь, на 93% связывается с белками - альбуминами плазмы крови. Выводится препарат преимущественно с желчью через кишечник. T ½ составляет 2 - 8 часов. Механизм действия бромокриптина связан с прямой стимуляцией дофаминовых рецепторов. Причем наиболее выраженно стимулируются Д₂ - рецепторы, кроме того, препарат является частичным агонистом Д₁ - рецепторов. О.Э. 1) Противопаркинсонический. В отличии от леводопы, препарату не нужны ферментативные превращения, а поэтому его активность не зависит от сохранности нейроной черной субстанции. Следовательно, даже на поздней стадии болезни Паркинсона, когда уже произошла массовая гибель нейронов, препарат может быть эффективным. В отличии от леводопы бромокриптин преимущественно стимулирует лишь Д₂ - рецепторы, благодаря чему является менее токсиченым средством. Кроме того, понижается риск образования свободных радикалов, которые вырабатываются в процессе метаболизма дофамина. Прогностически это очень благоприятный факт, т. к. тормозится дальнейшее разрушение нейронов ЦНС. Какой либо избирательности или очередности подавления симптомов болезни Паркинсона при применении бромокриптина не наблюдается. 2) Подавляет синтез пролактина и соматотропного гормона гипофиза. Как известно, дофаминергические нейроны в тубероинфундибулярной области регулируют секрецию пролактина передней доли гипофиза путем активации так называемого пролактининги-бирующего фактора, который, не исключено, является дофамином. По подобному механгизму подавляется и синтез соматотропного гормона гипофиза. П.П. 1) Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона, наиболее часто в сочетании с леводопой для уменьшения токсичности обоих препаратов и повышения эффективности лечения. 2) Для подавления нежелательной лактации. 3) Комплексная терапия больного с акромегалией. П.Э. Тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли; синдром первой дозы в виде резкого понижения АД, ортостатических реакций; набухание слизистых оболочек, в т. ч. носа до исчезновения носового дыхания; повышенная чувствительность к холоду; головная боль, бессонница, снижение концентрации внимания, памяти, сонливость, галлюцинации до реактивного психоза, судороги; тератогенный. Подобно бромокриптину действет и применяется препарат перголид. Отличия: 1) в равной степени стимулирует Д₁ и Д₂ рецепторы; 2) хуже переносится. Помимо вышеописанных неселективных дофаминомиметиков, применяются и более селективные стимуляторы исключительно Д₂ - рецепторов: ропинерол, прамипексол. Действуют и применяются они подобно бромокриптину, но переносятся значительно лучше. Именно поэтому их все более чаще применяют для самостоятельного начального лечения, а не как дополнение к леводопе. Причинами такого широкого применения препаратов этой группы являются: 1) из - за более длительного действия подобные препараты реже леводопы вызывают такие двигательные расстройства как гиперкинезы и акинетические пароксизмы; 2) леводопа, в отличии от вышеперечисленных средств, может усиливать свободнорадикальное окисление и тем самым, ускоряя гибель нейронов, способствует прогрессии болезни Паркинсона.

Селегелин (депренил, юмекс) - выпускается в таблетках по 0,005 и 0,01. Назначается перорально 1 раз в сутки. Биодоступность данного пути введения незначительна, т.к. препарат в значительной степени метаболизируется до поступления в системный кровоток. В крови на 94% связывается с белками плазмы. При метаболизме может превращаться в амфетамин, метамфетамин. T ½ составляет около 2 часов. В организме больного препарат в дозах не более 10 мг/сутки избирательно и необратимо ингибирует МАО - В. А именно она играет ключевую роль в метаболизме дофамина в стриатуме. Следует отметить, что это может повысить эффективность леводопы при соответствующей комбинации, снизить ее токсичность, в частности, минимизировать синдром «включения - выключения». В дозах более высоких препарат начинает блокировать и МАО - А (это нежелательно и этого следует избегать). В результате всего вышеописанного происходит увеличение содержания дофамина в стриатуме. Наиболее эффективен препарат в сочетании с леводопой, особенно учитывая то, что он не подавляет периферический метаболизм катехоламинов, что делает эту комбинацию наиболее безопасной. Предполагается, что селегелин тормозит метаболизм дофамина в стриатуме, что подавляет свободнорадикальное поражение нейронов ЦНС и оказывает поэтому нейропротективное действие. О.Э. 1) Противопаркинсонический. 2) Нейропротективный, что позволяет замедлить прогрессию болезни Паркинсона. П.П. Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона. Особенно актуален препарат при легких и средней степени тяжести формах, когда возможно замедление прогрессии болезни. П.Э. Тревога, бессонница, при сочетании с леводопой может усиливать ее побочное действие.