3. Характеристика препаратов-производных бензодиазепина и дибензазепина: механизмы действия, применение, отрицательные эффекты.

Клоназепам (Clonazepam, Antelepsin). Диазепам (Diazepam, Relanium, Seduxen, Valium). Бензодиазепины – достаточно большая и интенсивно развивающаяся группа лекарственных средств. В терапии эпилепсии определенную роль играют только 6 представителей этой группы – диазепам, клоназепам, лоразепам, нитразепам, клоразепат и клобазам. Ниже мы рассмотрим только диазепам и клоназепам, которые применяются как противосудорожные средства в отечественной медицине. МД: Бензодиазепины обладают двойным механизмом противосудорожного действия:

• Бензодиазепины связываются с бензодиазепиновыми участками аллостерического центра ГАМК_А-рецептор хлоридного ионофорного комплекса и увеличивают сродство ГАМК_А рецептора к эндогенному медиатору ГАМК. В итоге, даже ничтожно малые количества ГАМК способны активировать ГАМК_А-рецептор и вызвать открытие хлоридного канала. При этом в отличие от барбитуратов, бензодиазепины увеличивают частоту открытия канала на ГАМК, а не его длительность. Ток ионов хлора через каналы внутрь нейронов коры головного мозга приводит к гиперполяризации мембраны и угнетению активности эпилептогенного очага. Ток ионов хлора через каналы внутрь интернейронов спинного мозга приводит к гиперполяризации их мембраны и угнетению полисинаптических мышечных рефлексов, что вызывает дополнительную миорелаксацию.

• В больших дозах бензодиазепины способны пролонгировать инактивированное состояние натриевых каналов.

ФК: И диазепам, и клоназепам достаточно хорошо и полно абсорбируются из ЖКТ. При лечении эпилепсии используют пероральное применение клоназепама (т.к. он обладает длительным действием) и внутривенное введение диазепама (т.к. он обладает непродолжительным действием). Внутримышечное введение бензодиазепинов применять не рекомендуется, т.к. в мышечной ткани они образуют плохорастворимое депо, из которого всасываются плохо и с непостоянной скоростью. Метаболизм диазепама и клоназепама происходит в печени, при этом происходит восстановление нитрогруппы до аминогруппы с потерей фармакологической активности этих средств. ФЭ:

1. Противоэпилептический эффект. Каждый из бензодиазепинов имеет свой профиль противосудорожной активности. Диазепам эффективен при лечении grand mal и купировании эпилептического статуса, тогда как клоназепам наиболее эффективен при абсансах и миоклонус эпилепсии.

2. Седативный (успокаивающий) эффект – проявляется подавлением реакции на постоянные раздражители, снижением уровня спонтанной активности и мышления.

3. Транквилизирующий эффект (атарактический эффект) – устранение чувства тревоги, страха, беспокойства.

4. Снотворный эффект – в отличие от фенобарбитала бензодиазепины минимально изменяют структуру сна, они облегчают засыпание и удлиняют время сна.

5. Миорелаксирующий эффект – бенхзодиазепины снижают мышечный тонус за счет подавления полисинаптических рефлексов спинного мозга.

РД: Прием клоназепама начинают с минимальных доз (ввиду сильного седативного эффекта), постепенно повышая их до 0,1-0,2 мг/кг/сут в 1-2 приема. Диазепам назначают по 0,2-0,5 мг/кг внутривенно для купирования эпилептического статуса, инъекции повторяют по мере необходимости (максимально допустимая доза 100 мг/сут). У детей иногда применяют ректальное введение диазепама.

НЭ:

1. Сонливость, летаргия, антероградная амнезия (нарушения памяти на текущие события), головокружение. Эти симптомы особенно выражены вначале терапии бензодиазепинами.

2. Мышечная слабость, атаксия (нарушение походки и поддержания положения тела). Данные эффекты чаще возникают у пожилых лиц.

3. К противосудорожному эффекту бензодиазепинов с течением времени развивается толерантность.

4. Развитие лекарственной зависимости по бензодиазепиновому типу, с абстинентным синдромом при прекращении приема (нарушения поведения, немотивированная агрессивность, неспособность к концентрации внимания, необъяснимый страх, тревога, анорексия или повышения аппетита, повышение тонуса мышц, бессонница).

5. У пожилых лиц и подлных пациентов возможно возникновение синдрома «ночных апноэ» (остановок дыхания на 20-30 сек с всхрапыванием).

КАРБАМАЗЕПИН (МАЗЕПИН, СТАЗЕПИН, ТЕГРЕТОЛ, ФИНЛЕПСИН, ЭПИАЛ) - трициклическое производное иминостильбена, применяет­ся с 1974 г. для терапии тонико-клонических, простых и психомотор­ных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает продолжи­тельность инактивированного состояния натриевых каналов в нейро­нах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойства­ми трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилеп­тического характера - вязкость мышления, депрессию и агрессивность. Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обус­ловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей и нервных центров. Устраняет боль у 60-80% больных невралгией трой­ничного нерва (применяют также дифенин, вальпроаты. клоназепам). Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе - от периферического нерва до коры боль­ших полушарий. Противосудорожные средства совместно с антидеп-рессантами показаны при нейропатии периферических нервов, кореш­ковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли. ати-пичной лицевой и постинсультной боли. Карбамазепин медленно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4-8 часов, после приема в большой дозе - спустя 24 часа. 75% дозы связано с белками. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. Окисляется цитохромом Р-450 печени в токсический метаболит - 10,11-эпоксид, который затем превращается в неактивные соединения. Элиминиру­ется почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации карбамазепина - 10-20 часов, по мере развития индукции цитохрома Р-450 он укорачивается до 9-10 часов. Побочные эффекты карбамазепина близки нежелательному дей­ствию дифенина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, на­рушение функции печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, апластическая анемия, задер­жка воды в организме с появлением отеков. В экспериментах на кры­сах установлено канцерогенное влияние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.