4. Производные вальпроевой кислоты, янтарной кислоты, фенилтриазина: фармакодинамика препаратов, особенности применения, нежелательное действие.

Вальпроаты ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ (АЦЕДИПРОЛ, ДЕПАКИН, ОРФИРИЛ). КИСЛОТА ВАЛЬПРОЕВАЯ (ДИПРОМАЛ, КОНВУЛЕКС) и ком­бинированные препараты вальпроата натрия и кислоты вальпроевой (ДЕПАКИН ХРОНО) - производные 2-пропилвалериановой кислоты (карбоновая кислота с разветвленной цепью). Вначале кислота вальпроевая была предложена как растворитель антиконвульсантов. В середине 70-х годов XX века у вальпроатов было установлено самостоя­тельное противосудорожное действие. Вальпроаты, диссоциируя на ионы, нарушают проводимость натри­евых каналов аналогично дифенину и блокируют кальциевые каналы по типу действия этосуксимида; активируют калиевые каналы. Они так­же способствуют накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. По­казаны для терапии тонико-клонических припадков, абсансов, миок-лонус-эпилепсии, парциальной эпилепсии. Препараты полностью и быстро всасываются из кишечника, созда­вая наибольшую концентрацию в крови через 1-4 часа. 90% дозы свя­зано с белками. Проникают через гематоэнцефалический барьер с помощью белков-переносчиков. В печени подвергаются окислению, конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Период полуэлимина­ции - 15-17 часов. У 40% пациентов вальпроаты повышают в крови активность пече­ночных ферментов, у одного больного из 50 000 возникает патология типа синдрома Рейе с тяжелой энцефалопатией и печеночной недо­статочностью. Известны также случаи панкреатита. Терапия вальпроатами может сопровождаться седативным эффектом, атаксией, тремором, повышением аппетита, диспептическими расстройствами, ал­лергией, облысением.

Этосуксимид (Ethosuximide, Suxilep). Создан в 1960 г. в США. Механизм действия: Этосуксимид блокирует низкопороговые кальциевые каналы (T и N-типа), которые обеспечивают спонтанную деполяризацию мембран таламических нейронов с частотой 3 Гц, выступая в роли своеобразного «водителя ритма». В итоге, нарушается генерация ритмических разрядов таламуса, которая запускает приступ абсанса. Показано, что в высоких дозах этосуксимид ингибирует Na⁺,K⁺-АТФазу и нарушает тем самым процесс реполяризации мембраны, продлевая состояние сниженной возбудимости нейронов. В высоких дозах этосуксимид ингибирует активность ГАМК-транаминазы (ГАМК-Т), фермента, который разрушает ГАМК до янтарного полуальдегида, поэтому в синапсах ЦНС возрастает количество ГАМК, которая оказывает тормозящее влияние на нейроны. ФК: Этосуксимид практически полностью реабсорбируется из ЖКТ, практически не свяхывается с белками крови, поэтому прием других лекарств не оказывает никакого влияния на его уровень в крови. Метаболизм этосуксимида происходит в печени с образованием гироксипроизводного под влиянием ферментов системы цитохрома Р₄₅₀. Выведение этосуксимида крайне медленное, период полуэлиминации составляет около 40 часов (по некоторым данным до 72 часов), т.е. полное выведение этосуксимида после однократного применения занимает около 2 недель. ФЭ: Этосуксимид является лекарственным средством с очень узким спектром активности. Он оказывает эффект только при абсансах. Для достижения терапевтического эффекта требуется прием 750-1500 мг этосуксимида в день. Поскольку период полуэлиминации этосуксимида достаточно продолжительный, его можно было бы применять 1 раз в день, однако этому мешает мощное раздражающее влияние этого лекарства на слизистые оболочки ЖКТ (боли в желудке, тошнота, рвота), поэтому дозу этосуксимида обычно применяют в 2 приема. НЭ: Наиболее значимым является раздражающее действие этосуксимида на слизистые оболочки ЖКТ (его можно уменьшить, если начинать прием этосуксимида с малых доз и делить суточную дозу на 2 приема). Реже возможны преходящая сонливость, усталость

ЛАМОТРИДЖИН (ЛАМИКТАЛ) - производное фенилтриазина, бло­кирует натриевые каналы нейронов подобно дифенину, тормозит вы­деление глутаминовой и аспарагиновой аминокислот и устраняет их нейротоксические (эксайтотоксические) эффекты. Применяется для ле­чения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпи­лепсии. Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выво­дится почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации - 24 часа. Индукторы биотрансформации - дифенин, фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин укорачивают этот показатель до 15 часов. Ламотрид­жин снижает на 25% концентрацию вальпроатов в крови через несколь­ко недель совместного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсический метаболит - 10,11-эпоксид. Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных случаях он вызывает головокружение, атаксию, аллергические реакции. Противоэпилептические средства противопоказаны при брадикардии, сердечной недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное вскар­мливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не за­ниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.