1.Противоэпилептические средства: классификация по химической структуре и клиническому применению. Принципы патогенетической терапии эпилепсии.

Противоэпилептические средства - это группа ЛС, которые применяют для предупреждения или уменьшения интенсивности и частоты судорог и соответствующих им эквивалентов, наблюдающихся при приступах различных форм эпилепсии.

Классификация и характеристика различных форм эпилепсии. До настоящего времени не существует единой общепринятой классификации эпилепсии. С фармакотерапевтических позиций удобно пользоваться следующей упрощенной классификацией эпилептических припадков:

1. Генерализованные судорожные припадки – припадки судорог, при которых эпилептогенный очаг охватывает всю кору головного мозга.

   1. большие судорожные припадки (grand mal);

   2. абсансы (petit mal);

   3. миоклонус-эпилепсия;

   4. фебрильные припадки (судорожные припадки, обусловленные гипертермией, как правило развиваются у детей от 3 мес до 5 лет).

2. Парциальные (фокальные) судорожные припадки – припадки судорог, при которых эпилептогенный очаг охватывает четко ограниченную область коры головного мозга.

   1. простые парциальные припадки;

   2. сложные парциальные припадки (психомоторные эквиваленты).

3. Неонатальные припадки – припадки судорог, которые развиваются у детей первого года жизни.

Большие судорожные припадки являются одной из самых распространенных и, одновременно, самых тяжелых форм эпилепсии. Развитию большого судорожного припадка обычно предшествует аура – особое психическое состояние с появлением «предвестников» приступа. Во время ауры пациенты могут испытывать сенсорные иллюзии (ощущать «могильный» запах, дуновение ветра, «пророческие видения», изменение окраски предметов и т.п.). После ауры человек теряет сознание и у него развиваются вначале тонические, а затем клонические судороги всех мышц. Припадок завершается часто непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией, после чего возникает длительный послеприпадочный сон. После припадка возникает ретроградная амнезия (пациент не помнит событий предшествующих припадку). Абсансы чаще всего возникают в детстве (3-5 лет) и продолжаются с той или иной частотой до пубертаного периода. Типичная картина абсанса характеризуется внезапной потерей сознания, при которой пациент как бы выпадает из окружающей реальности – он на несколько секунд или минут застывает, иногда это сопровождается быстрым морганием, почмокиванием, пропульсивными движениями (покачивание, кивание и т.п.), затем также внезапно человек приходит в сознание. При этом сам пациент не осознает своего временного отключения и продолжает выполнять ту работу (беседу, письмо, еду и т.п.) за которой его застиг припадок. Миоклонус-эпилепсия является одной из самых неблагоприятных форм эпилепсии, она плохо поддается медикаментозной коррекции и быстро приводит к формированию дефекта личности. Чаще всего эта форма эпилепсии начинается после органического поражения головного мозга – энцефалита, отравления нейротропными ядами, уремии или гипоксии. Миоклонус характеризуется внезапным возникновением частых подергиваний групп мышц при полном сохранении сознания, обычно миоклонический припадок может многократно повторяться с интервалами в несколько минут. Простые парциальные судороги характеризуются возникновением приступа судорог в группе мышц, которая соответствует локализации эпилептогенного очага (судороги одной руки, судороги пальца и т.п.). Часто эпизоду судорог предшествует аура. Эти припадки протекают при сохранении сознания. Сложные парциальные припадки характеризуются отсутствием типичной судорожной картины как таковой. У пациента наблюдается сумеречное расстройство сознания с возникновением галлюцинаций, нарушением мышления, возникновением психомоторного автоматизма (выполнение сложных целенаправленных движений и поступков без контроля со стороны сознания). Как правило, после выхода из припадка у человека наблюдается антероградная амнезия на события, которые с ним происходили во время припадка. Отдельно выделяют эпилептический статус – особое состояние, при котором судорожные припадки следуют друг за другом, при этом завершение одного припадка происходит в тот момент, когда начинается следующий. Основным критерием эпилептического статуса является отсутствие даже кратковременного периода возвращения пациента в нормальное состояние между припадками.

Требования, предъявляемые к противоэпилептическим средствам: высокая активность при пероральном введении; большая продолжительность действия; хорошая всасываемость из ЖКТ; эффективность при различных формах эпилепсии; малое количество побочных явлений; не должны вызывать кумуляции, привыкания, лекарственной зависимости.

Разработаны принципы лечения эпилепсии, применяемые во всем мире, и успешное лечение эпилепсии основано на следующих принципах:

Лечение начинают только при установленном диагнозе и только после повторного приступа.

Выбор препарата зависит от формы эпилепсии и типа приступов.

Прием лекарств начинают с «титрования» дозы, т.е. постепенного повышения суточной дозы препарата (для каждого АЭП известна эффективная доза и разработана схема повышения дозы).

Частота приема препарата определяется формой выпуска, способом введения и возрастом пациента.

Лечение начинают с одного препарата (монотерапия), при необходимости заменяя его на другой или добавляя в лечение второй препарат. Применение одновременно более 3х АЭП повышает риск развития тяжелых побочных эффектов, но существенно не повышает эффективность лечения, и поэтому не рекомендуется.

Лечение проводится согласно срокам его продолжительности, установленным для каждой формы эпилепсии.

2. Фармакодинамика барбитуратов и производных гидантоина. Применение препаратов, нежелательные побочные эффекты, основные противопоказания.

ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН) - производное гидантоина. эффективен при тонико-клонических и парциальных (простых, психо­моторных) припадках. Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает частоту генерации потенциалов дей­ствия. Не обладает седативным и снотворным влиянием. В дозах, в 5-10 раз больших, чем терапевтические дозы, потенцирует ГАМК-ергическое торможение. Препарат является слабой кислотой с рКа=8.3. плохо растворим в воде. После приема внутрь и введения в мышцы всасывается медлен­но и неполно. Пик концентрации достигается через 3-12 часов, 90% дозы связано с альбуминами. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразует­ся при участии цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты. Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. При приеме в токсической дозе он нарушает функции мозжечка и вестибу­лярной системы с развитием атаксии (неуверенная шаткая походка), головокружения, дизартрии, диплопии, нистагма и даже судорог. Дру­гие симптомы нежелательного воздействия дифенина на ЦНС - рас­ширение зрачков, паралич аккомодации, сонливость или возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших дифенин, возникает периферическая нейропатия, повышается в крови активность печеноч­ных ферментов, у 5% происходит гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта). Дифенин может вызывать диспептические расстройства, гиперсек­рецию вазопрессина и инсулина. Как индуктор цитохрома Р-450 он ускоряет метаболизм ксенобиотиков. а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии дифенином создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии. Ал­лергические реакции на дифенин проявляются кожной сыпью, лейко­пенией до агранулоцитоза, тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией. злокачественной лимфомой, синдромом типа системной красной волчанки.

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) - барбитурат с выраженным снот­ворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздей­ствуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКа-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих амино­кислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Использу­ется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается при­выкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических на­рушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ише­мии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное дав­ление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предуп­реждает повреждение мембран, инактивацию Na⁺, К⁺-насоса, разви­тие отека. Фенобарбитал (слабая кислота с рКа=7,3) полностью, но медленно всасывается из кишечника. Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов. 40-60% дозы связано с альбуминами. Элиминируется почками - 25% дозы в неизмененном виде, остальное количество - в виде окисленных метаболитов, конъюгированных с глю-куроновой кислотой. Побочные эффекты фенобарбитала - седативное и снотворное влияние, вестибулярные нарушения, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450, психическая и физическая зависимости.

ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами. Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов). У больных парциальной эпилеп­сией гексамидин может вызывать острый психоз.

Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАРБИТАЛ) синтезирован в Томском политехническом университете в ла­боратории лауреата Государственной премии СССР профессора Лео­нида Петровича Кулева, исследован в эксперименте и предложен для медицинской практики профессором Евгенией Михайловной Думеновой. Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припад­ками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не на­рушает функцию системы бодрствования - ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает ги­персинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов. У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припад­ков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.