Иммунные факторы в системных механизмах поведения

В ряде проведенных нами экспериментов обнаружено участие иммунных факторов в формировании биологических мотиваций и эмоциональных реакций  ведущих компонентов системной организации поведенческих актов человека и животных [42]. В исследованиях С.К. Судакова [45, 46] показано, что антигастриновые иммуноглобулины при их введении в боковые желудочки головного мозга блокируют у накормленных кроликов классическое проявление пищевой реакции при электрической стимуляции "центра голода" латерального гипоталамуса.

В опытах А.Ф. Мещерякова установлено, что введение в боковые желудочки головного мозга интерлейкина-1-бета изменяло пороговые величины электрического раздражения вентромедиального гипоталамуса, вызывающего у крыс оборонительную реакцию, проявляющуюся в вокализации, активном избегании раздражения и появлении груминга. После введения интерлейкина-1-бета пороговая сила раздражения вентромедиального гипоталамуса снижалась, а через 90 мин  возрастала.

Интерлейкин-1-бета, как известно, является ведущим фактором каскада иммунных реакций в организме [17]. Обнаруженное действие интерлейкина-1-бета в механизмах отрицательных эмоциональных реакций при раздражении вентромедиального гипоталамуса у крыс свидетельствует о его непосредственном участии в церебральных процессах интеграции мотивационного возбуждения, определяющего целенаправленную поведенческую деятельность животных.

Участие интерлейкина-1-бета и интерферона (ИФН) в механизмах оборонительной и пищевой мотивации показано в работах [2, 34, 78]. Одним из нейрохимических механизмов действия интерлейкина-1-бета является модуляция уровня гистамина в гипоталамусе, опосредованная активацией простагландина Е₂ [78]. Действие же ИФН-₂ преимущественно опосредуется его дозозависимым связыванием с - и -опиатными рецепторами [ 4].

В опытах [62, 65, 78] введение в 3-й желудочек головного мозга кислого и основного факторов роста фибробластов значительно увеличивало у мышей прием пищи и выражено изменяло импульсную активность нейронов сенсомоторной коры .

Показано, что моноклональные антитела к нейроростовому белку А3G7 участвуют в выработке оборонительных условных реакций у крыс [54].

Введение кроликам в боковые желудочки мозга антисыворотки к -эндорфину, ангиотензину II и пептиду, вызывающему дельта-сон, вы­зывало двухфазные эффекты. В первые часы при электрическом раздражении мотивациогенных центров "страха" вентромедиального гипотоламуса у кроликов наблюдали подавление оборонительных реакций, а в последующие сутки наступа­ло облегчение этих реакций [14].

Установлено, что иммунные факторы участвуют непосредственно в ядерных механизмах активации генома нейронов, участ­вующих в поведенческих реакциях [71].

Показано, что введение крысам антисыворотки к негистоновым белкам хроматина нарушает у них ранее выработанную оценку результативной дея­тельности избегания опасного помещения [54].

С.А. Козырев и соавт. [18,19] показали, что антитела к определенным негистоновым белкам хроматина (Np 3,5) полностью подавляли условно-рефлекторные пове­денческие и нейрональные, оборонительные реакции у моллюсков на условный раздражитель. При этом соответствующие антигены после обучения обнару­жены у моллюсков в командных нейронах оборонитель­ного поведения. Авторы полагают, что при выработке оборонительной условно-рефлекторной реакции происходит транслокация белка Np 3,5 в ядро клет­ки, где он приобретает свойства передачи информации к геному клеток и блокируется антителами. У необученных улиток этот белок обнаруживается только в цитоплазме.

В головном мозгу в процессе жизнедеятельности все время образуются информационные молекулы – белки, олигопептиды, цитокины, гликопротеины, и выделяются мозгоспецифические белки, такие, как скотофобин, амелетин и некоторые хромодиопсины [52]. В про­дукции этих молекул ведущая роль принадлежит глиальной ткани. Особенно агрессивны для нейронов головного мозга белковые молекулы, олигопептиды и отдельные амино­кислоты.

Предполагают, что в мозгу существуют антибелковые иммунные механизмы, существенно влияющие на различные физиологические процессы, включая поведение [52, 55]. Взаи­модействие белковых и антибелковых веществ мозга на­ряду с соответствующими энзимами все время контро­лируют специальные иммунные механизмы. При этом специальные рецепторы связывают и интернизируют белки и иммунные комплексы внутрь клеток, где осуще­ствляется их лизис. Важную роль при этом играют глиальные элементы.

Установлено, что вещества гликопротеиновой природы эпендимины  секреторные белки нерв­ной системы  связывают в нейронах ионы кальция и могут при изменении концентрации последних изменять конформационное состояние их белков  рецепторов. Антитела к эпендиминам в опытах нарушали у рыб ранее выработанные реакции активного избегания [80].

В исследованиях [79] обнаружено, что прочная выра­ботка двигательно-координационных навыков сопрово­ждается у золотых рыбок активацией в мозгу синтеза трех индивидуальных пептидных продуктов (,  и ). Введе­ние антисывороток к этим факторам после обучения зна­чительно тормозило последующее воспроизведение рыбками ука­занных навыков.

В.В. Шерстневым [53] из ткани головного мозга быков выделе­но 6 олигопептидов, специфически связывающихся с иммобилизованными антителами к белкам S-100. Введе­ние антисыворотки к одному из них (AT-I-I), локали­зующемуся в ядрах астроцитов, блокировало у крыс реакции страха, обычно вызываемые этим олигопептидом.

А.А. Мехтиев и соавт. [25, 26] показали, что введение крысам поликлональных антител к серотонинмодулирующему белк­у коры головного мозга повышает у них ис­следовательскую активность.

В.В. Шерстнев и соавт. [54] продемонстрировали, что моноклональные антитела против белка А3G7, определяющего дифференцировку нейронов мозжечка и дор­сального гиппокампа, оказывают избирательное влияние на отдельные виды оборонительного поведения и про­цессы обучения и памяти у крыс. При прямой апплика­ции на кору мозжечка в дозе 50 нг антитела избирательно нарушали процессы консолидации и хранения следов памяти, определяющие долговременное привыкание у крыс к акустической стартл-реакции. В дозе 5 мкг антитела блокировали у крыс долговременную память поведения замирания, а в дозе 10 мкг нарушали процессы угашения акустической стартл-реакции. В то же время антитела не оказывали влияния на процесс воспроизведения вырабо­танного угашения акустической стартл-реакции.

Установлено также, что антитела к водорастворимым лектинам головного мозга GSL и мембраносвязанным лектинам R1, апплицированные за час до и через 2 часа после обуче­ния, также блокируют у крыс привыкание к выработанной акустической стартл-реакции [52]. Авторы полагают, что нейроростовые факторы участвуют в механизмах консо­лидации и сохранения следов памяти. Их устранение ан­тителами нарушает эти процессы.

S. Rose [74] показал, что антитела к молекулам адге­зии нервной ткани N-CAM и L-1 также оказывают амнестическое влияние на навык избегания у цыплят.

Регуляторные и информационные олигопептиды, которые сами по себе характеризуются сниженной иммуногенной активностью, становятся иммуноагрессивными при их конъюгации с различными белковыми молекулами. Эту сторону действия олигопептидов оказалось возможным изучить в наших экспериментальных исследова­ниях путем введения животным белковых конъюгатов олигопептидов.

У иммунизированных конъюгатом -эндорфина с бычьим сывороточным альбумином (БСА) макак отмечено снижение реакций агрессии и страха на биологически значимые раздражители. При этом у животных усиливалось половое поведение и уменьшалось количество потребляемой пищи. Иммуни­зация макак конъюгатом -эндорфина с БСА изменяла также иерархическое положение животных в группе [ 24].

При иммунизации крыс конъюгатом ангиотензина II с БСА у крыс на фоне увеличения в крови титра специ­фических к ангиотензину II антител наблюдалась выраженная полидипсия [48].

Установлено, что при иммунизации конъюгатом олигопептида группы бомбезина литорина с БСА на фоне возрастания в плазме крови уровня антител к литорину у вододепривированных крыс избирательно снижается объем потребления рас­твора хлорида натрия. При этом не изменяется потреб­ление животными раствора сахарозы [39].

Л.А. Бошарова и соавт. [10] показали, что антитела к серотонину предот­вращают развитие у крыс толерантности к морфину и снижают проявление абстинентного синдрома, вызван­ного налоксоном. В исследованиях показано, что им­мунизация к аминооксидазам, алкогольдегидрогеназе, ацетальдегидрогеназе, холецистокинину-4 и ингибиторам МАО выраженно влияет на характер поведения бе­лых крыс.

Установлен протективный эффект иммунизации крыс коньюгатом серотонин-БСА на моделях алкогольного и абстинентного синдромов. Выявлено снижение потребления алкоголя при иммунизации крыс конъюгатами серотонина с крысиным и бычьим сывороточным альбуминами [24].

Б.В. Журавлев и соавт. [15, 16] и В.Ю. Сулин [47] показали, что иммуномодуляторы интерлейкин-1-бета и фрагмент ИФН-₂ PITLY у крыс улучшают процессы запоминания и воспроизведения активно-оборонительного навыка, увеличивают межсигнальную и ориентировочно-исследовательскую активность.

Y. Oomura и соавт. [70] отметили улучшение процессов обучения у старых крыс под влиянием иммуномодулятора  кислого фактора роста фибробластов.

Проведенные опыты позволяют думать о том, что наработка в крови титра антител к олигопептидам приводит к выраженному нарушению оценки животными своих внутренних потребностей и приспособительных результатов их поведенческой деятельности. Возможно, что эффекты, наблюдаемые при введении животным конъюгатов олигопептидов с БСА, зависят не только от связывания образующихся при этом антител и соответствующих лигандов, но также и от компенсаторной наработки указанных олигопептидов, а также различного реагирования на их введение перифе­рических и центральных иммунных механизмов.

При иммунизации кроликов конъюгатом ангиотензина II с БСА нами выявлены возрастание активно­сти ангиотензинпревращающего фермента в крови и снижение его активности в ряде структур головного мозга, особенно в гипоталамусе. При иммунизации кроликов конъюгатами БСА с лей-энкефалином в мозгу обнаружено увеличение активности энкефалинообразующей карбоксипептидазы [23].

Мы исследовали влияние белково-пептидных комплексов (БПК) ангиотензина II (БПК А-II) и -эндорфина (БПК -Э) с БСА на врожденные и приобретенные формы питьевого поведения крыс [48].

Обнаружено, что иммунизация БПК А-II с БСА у животных сопровождается изменениями врожденного питьевого поведения в виде длительного увеличения приема воды, снижения двигательной активности, гипоалгезии, тенденции к гипотонии. В крови у этих животных на фоне возрастания титра специфических антител к А-II увеличивалось со­держание альдостерона, кортизола, А-I, возрастала активность ангиотензин-превращающего фермента, что косвенно ука­зывало на увеличение содержания А-II и свидетельствовало об изменении процессов его синтеза и деградации.

Иммунизация крыс БПК -Э с БСА провоцировала длительное увеличение потребления пищи (без увеличения массы тела), фазные изме­нения болевой чувствительности (гипо- и гипералгезия), уменьшение реакции на "хэндлинг", изменение иерархического статуса у животных в группах. Сопряженные биохимические изменения на фоне увеличения титра антител к -Э проявлялись в виде увеличения содержания в плазме -Э, тироксина, снижения содержания АКТГ, кортизола и др., что свидетельствует об изменении процессов синтеза и деградации -Э.

Активная иммунизация БПК А-II с БСА влияла преимущественно на выработанное питьевое поведение. При этом эффекты иммуниза­ции были более выраженными и долговременными. При анализе характера приобретенного инструментального поведения животных были обнаружены специфические изменения реализации его начальных (инициативных) и за­вершающих (результативных) этапов. Наблюдалось облегчение реализации и замедление выполнения заключительных результативных стадий питьевых поведенческих актов. Это позволило сделать предположение о том, что эндогенные БПК А-II участвуют в механизмах прогнозирования и эмоциональной оценки конечного результата деятельности в условиях приобретенных форм питьевого поведения, что обеспечивает комплементарность взаимодействия мотивационного и подкрепляющего возбуждений. В условиях проведенной иммунизации инъекции капотена усиливали описанные изменения выработанного питьевого поведения у крыс, а введение специфического антагониста А-II  саралазина изменя­ло реализацию целостных поведенческих актов и временные показатели этапов их вы­полнения.

Активная иммунизация животных БПК -Э с БСА как и иммунизация БПК А-II облегчала у крыс проявления выработанного питьевого поведения, вызывая аналогичные изменения временных показателей этапов его выполнения. Эти изменения не блокировались введением налоксона. Влияние активной иммунизации БПК -Э на осуществление выработанного питьевого поведения сохранялось в течение более длительного времени.

В отличие от связанного с белком А-II, БПК -Э участвует в интеграции процессов иного уровня, обеспечивающих актуализацию процесса достижения потребного результата деятельности.

Общепринято, что свободные регуляторные олигопептиды (РП) не обладают иммуногенной активностью, их рецепция детерминирована генетически. В отличие от этого, БПК РП, являются конформационно подвижными белками, способными модифицироваться при обучении и приобретать антигенные свойства. Об этом косвенно свидетельствуют данные о синте­зе новых белковых соединений в процессе обучения животных навыкам [56,64,75,82]. Использованные нами БПК -Э и А-II с БСА представляют собой мультивалентные ан­тигены, содержащие 8-12 молекул олигопептида на 1 молекулу белка-носителя. Их струк­турные особенности определяются антигенными детерминантами как белков-носителей, так и связанных с ними олигопептидов. При этом в процессе иммунизации БПК образуются антитела соответствующей конформационной структуры. Из­вестно, что в организме с участием иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов, макрофагов, астроглии и др.) и белков главного комплекса гистосовместимости постоянно осуществляется представление экзо- и эндогенных антигенов [2,58,81,82]. Процесс пред­ставления антигенов является триггерным при формировании "иммунной памяти". Существуют немногочисленные данные о присутствии этого механизма и непосредст­венно в нейронах ЦНС и причастности его к механизмам памяти и обучения [60,62,82]. При этом на ранних этапах иммунного ответа В-лимфоциты синтезируют IgM, которые секретируются, встраиваются в их плазматическую мембрану и служат в последующем рецепторами к антигену [2, 63, 81].

Можно предположить, что в течение первичного иммунного ответа в иммунокомпетентных клетках и в нейронах образуются мембранные рецепторы нового типа, характеризующиеся способностью специфически связываться как с эндогенными сво­бодными РП, так и с соответствующими БПК РП. Эти рецепторы, благодаря присущим им особым свойствам, обеспечивают запуск иной, отличной от только РП-индуцированной, интеграции внутриклеточных процессов. Предполагаемые свойства новых рецепторов обуславливают сопряженный характер вовлечения модальностно-специфических и универсальных для обучения молекулярных механизмов в процессы становления и со­хранения приобретенных навыков. Наши данные об эффектах сочетанного введения капотена и саралазина с БПК А-II с БСА и А-II, налоксона с БПК -Э и -Э указывают на различия в механизмах рецепции и действия связанных с белком РП сравнительно со свободными РП. По-видимому, БПК РП, модифицирующиеся при обучении, становятся "эндогенными антигенами", инициирующими образование новых клеточных рецепторов к ним на основе механизмов иммунной памяти.

Таким образом, в отличие от свободных РП, комплексы этих соединений с белками, как самостоятельный класс информацион­но-емких соединений, играют особую роль в интеграции мотивационно-обусловленных форм поведения. В целом представляется, что различные БПК А-II и -Э обеспечивают функциональное сопряжение нейрогуморальных и иммунных механизмов в системной организации регуляции поведения животных в постоянно меняющихся условиях внешней среды.

Можно думать, что сигнальные молекулы БПК А-II и -Э участвуют как в фиксации в памяти информации о модальности доминирующей потребности, так и в последующих процессах извлечения "следов" опыта ее удовлетворения.

Приведенные данные указывают на то, что иммунные механизмы на основе метаболических потребностей участвуют в формировании доминирующих биологических мотиваций. При этом, по-видимому, нарушается ответственный механизм системной организации поведения  извлечение следов генетической и индивидуально приобретенной памяти из акцепторов результатов действия.