Электромеханическое сопряжение и баланс кальция

Последовательность основных событий при сокращении и расслаблении миокарда:

1. Возбуждение;

2. Выход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума;

3. Взаимодействие кальция с тропонин-тропомиозиновым комплексом (тропонины C, I, T, тропомиозин);

4. Присоединение головки миозина к актину;

5. Возникновение АТФазной активности АТФазы головки миозина и гидролиз АТФ;

6. Гребковое движение;

7. Присоединение АТФ к головке миозина и отсоединение головки миозина от актина;

8. Новое присоединение головки миозина к актину и повторение цикла;

9. Увеличение внутриклеточной концентрации фосфата;

10. Фосфорилирование фосфоламбана и снятие его ингибирующего эффекта на Са-АТФазу саркоплазматического ретикулума.

11. Активный возврат кальция в саркоплазматический ретикулум.

12. Расслабление.

Электромеханическое сопряжение регулируется, в основном, двумя взаимосвязанными факторами:

• внутриклеточной концентрацией кальция и

• доступностью АТФ.

Гомеостаз кальция (Calcium handling)

Гомеостаз кальция – чрезвычайно важный процесс, осуществляемый кардиомиоцитами. Задача кальциевого гомеостаза заключается, с одной стороны, в поддержании низкой концентрации кальция внутри клетки в диастолу и, с другой стороны, в обеспечении прироста внутриклеточной концентрации кальция в систолу. От поддержания баланса кальция зависит регуляция сократимости миокарда, энергетика клеток. При нарушении гомеостаза кальция может развиваться ремоделирование миокарда, аритмогенез. Уменьшение сродства тропонина С к кальцию при малых длинах саркомера в значительной степени составляет механизм зависимости длина-сила в сердце (закон Франка-Старлинга). Кроме того, кальциевый гомеостаз является мишенью для действия регуляторных систем организма и фармакологических препаратов.

Основные пулы кальция в миокарде (рис.7).

В миокарде кальций содержится в нескольких пулах: внеклеточное пространство, саркоплазматический ретикулум, цитозоль, сократительные белки, митохондрии. Распределение кальция между этими пулами составляет сущность кальциевого гомеостаза. Главным образом, перераспределение ионов осуществляется через два цикла: внеклеточный, – через сарколемму; и внутриклеточный, – через мембрану саркоплазматического ретикулума.

Основные мембранные переносчики кальция (рис.7).

На сарколемме:

1. Кальциевые каналы L типа (I_Ca-L) – пропускают ионы кальция в кардиомиоцит извне; регулируется гормонами и медиаторами (табл. 2).

2. Натрий-кальциевый обменник (I_Na-Ca) – выводит ионы кальция наружу или наоборот, закачивает их внутрь, в зависимости от трансмембранных градиентов ионов кальция и натрия (обменник стремится уменьшить эти градиенты), - в связи с этим влияния на концентрацию натрия (Na,K-АТФаза и Na,H-обменник) способны изменять кальциевый баланс. Другой фактор, влияющий на I_Na-Ca, - мембранный потенциал (обменник также стремиться уменьшить и трансмембранную разность электрических потенциалов): деполяризация вызывает выведение из клетки натрия и закачивание в нее кальция, а реполяризация – наоборот (рис.2).

На мембране саркоплазматического ретикулума:

1. Рианодиновый рецептор (RyR) – кальциевый ионный канал, через который ионы кальция выходят из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму; расположен в терминальных цистернах саркоплазматического ретикулума; стимулируется рианодином, кофеином; играет главную роль в обеспечении систолического прироста внутриклеточной концентрации кальция. Главным физиологическим фактором, стимулирующим его открытие, является вход кальция в клетку через I_Ca-L сарколеммы. Количество кальция, выходящее в систолу через RyR зависит от количества кальция в терминальных цистернах саркоплазматического ретикулума, которое, в свою очередь, определяется возвратом кальция через кальциевую АТФазу и диффузией ионов из канальциевой части ретикулума в терминальные цистерны, которая происходит сравнительно медленно.

2. Кальциевая АТФаза (Ca(ATP)) – ионный насос, активно закачивающий кальций внутрь саркоплазматического ретикулума; расположен в его канальциевой системе. Величина возврата кальция в саркоплазматический ретикулум через этот насос зависит от концентрации кальция в цитозоле, доступности АТФ, цАМФ. Последний, являясь вторым посредником регуляторных систем, в частности, симпатоадреналовой, через цАМФ-зависимые протеинкиназы способствует фосфорилированию фосфоламбана и снятию его ингибирующего действия на Са(АТР).

Примечательно, что мембрана саркоплазматического ретикулума проницаема для анионов (хлорида и фосфата), поэтому перемещение ионов кальция в цитозоль или обратно, в ретикулум, электронейтрально, поскольку вслед за кальцием перемещаются и анионы.

Таким образом, можно выделить факторы, способствующие повышению и снижению концентрации кальция в цитозоле. Повышают концентрацию: RyR, I_Ca-L (прямо и через RyR), I_Na-Ca. Снижают – Ca(ATP), I_Na-Ca. Однако, такое разделение требует нескольких уточнений и комментариев.

Во-первых, I_Na-Ca в зависимости от концентрационных и электрических трансмембранных градиентов может оказывать противоположное влияние на кальциевый баланс. Чем короче ПД, тем больше потеря кальция через I_Na-Ca, так как в этом случае выведение кальция обусловлено, во-первых, быстрой реполяризацией, а, во-вторых, систолическим подъемом внутриклеточной концентрации кальция.

Во-вторых, тот же натрий-кальциевый обменник может конкурировать за кальций с Са(АТР), - первый выводит ионы за пределы клетки, а второй возвращает их в саркоплазматический ретикулум, откуда они потом могут мобилизоваться. В этой конкуренции Са(АТР) более уязвимый переносчик, поскольку а) зависит от доступности АТФ и поэтому подавляется при ишемии, гипоксии, некоторых отравлениях и др., б) количество этих насосов так же, как и RyR, уменьшается при гипертрофии.

В-третьих, нужно разделять срочные эффекты на внутриклеточную концентрацию кальция и долговременные. Срочные эффекты определяются активацией RyR, а долговременные – поддержанием [Ca]_SR. С этой точки зрения, Са(АТР) «тактически» уменьшает концентрацию кальция в клетке и, тем самым, вызывает расслабление, а «стратегически» сберегает кальций для последующих сокращений. С этих же позиций, для сердца невыгодно резко повышать концентрацию кальция в цитозоле, поскольку после кратковременного положительного инотропного действия, достаточно много кальция «потеряется» через натрий-кальциевый обменник и сократимость снизится.