Pokrovskiy_Briko_Ruk-vo_Obschaya_Epidemiologia

14. Частота встречаемости предполагаемых факторов риска (F) в анамнезе выборочной группы численностью 120 больных болезнью А. Выборка репрезентативна. Оценить выводы.

а) к факторам риска относятся все изучаемые факторы; б) к факторам риска относятся только РЗ и Р4;

в) данные позволяют сделать лишь ориентировочные выводы о принадлежности РЗ и Р4 к факторам риска;

г) данные не позволяют сделать даже ориентировочных выводов о принадлежности всех изучаемых факторов к факторам риска.

15. Результаты 5-летнего наблюдения за выборочной группой здоровых лиц, подверженных действию предполагаемого фактора риска F1 болезни А. Выборка репрезентативна. Оценить выводы.

1200 человек

а) доказано, что F1 относится к факторам риска, потому что отмечают выраженную тенденцию роста заболеваемости;

б) не доказано, что F1 относится к факторам риска, потому что в исследовании отсутствовала контрольная группа;

в) не доказано, что F1 относится к факторам риска, потому что отсутствует оценка достоверности различий показателей заболеваемости в 1 и 5 год наблюдения;

г) не доказано, что F1 относится к фактором риска, потому что длительность наблюдения недостаточна.

16. Результаты 5-летнего наблюдения за 2 выборочными группами здоровых лиц подверженных (опыт) и неподверженных (контроль) влиянию предполагаемого фактора риска F1 при болезни Б. Оценить выводы:

а) F1 — фактор риска;

б) данные не позволяют считать F1 фактором риска, прежде всего по причине отсутствия данных о численности обеих выборок и способах ее отбора;

в) отсутствие данных о динамике заболеваемости по годам наблюдения не позволяет считать F1 фактором риска;

г) данные не позволяют считать F1 фактором риска, потому что длительность наблюдения недостаточна.

17. Результаты 5-летнего наблюдения за 2 выборочными группами здоровых лиц, подверженных (опыт) и неподверженных (контроль) влиянию

предполагаемого фактора риска F1 при болезни А. Выборки репрезентативны. Оценить выводы.

а) F1 — фактор риска;

б) F1 не относится к факторам риска, так как в группе «без влияния F1» так же выявлена тенденция к увеличению частоты заболеваний;

в) окончательный вывод сделать нельзя, потому что опытная и контрольная группы различаются по численности более чем в 2 раза;

г) окончательный вывод сделать нельзя, потому что отсутствует оценка достоверности различий полученных данных,

18. Частота встречаемости предполагаемого фактора риска F1 в анамнезе 2 выборочных группах: больных болезнью Д (опыт) и больных другими болезнями (контроль). Оценить выводы.

а) F1 — фактор риска болезни Д, так как частота F1 в анамнезе больных опытной и контрольной групп достоверно различается (р<0,05);

б) представленная информация не позволяет судить о репрезентативности данных; в) результаты могут рассматриваться как ориентировочные, а окончательные

выводы можно будет сделать, если значительно увеличить выборку; г) результаты можно рассматривать как ориентировочные, а окончательные

выводы можно будет сделать лишь при проведении когортного исследования. Аналитические исследования. Выявление факторов риска развития болезней 185 Ответьте на следующие вопросы

1.Раскрыть эпидемиологический смысл атрибутивного риска, относительного риска, этиологической доли.

2.Представить этапы проведения исследований случай—контроль.

3.Раскрыть эпидемиологический смысл вероятности воздействия изучаемого фактора, шансов и показателя отношения шансов.

4.Обозначить источники случайных и систематических ошибок в исследовании случай-контроль.

5.Указать отличие экологического (корреляционного) исследования от исследований случай—контроль и когортного.

6.Указать место ретроспективного эпидемиологического анализа в работе врачаэпидемиолога санитарной службы.

7.Обозначить цель одномоментныхэпидемиологическихисследований.

8.Указать достоинства и недостатки поперечно-проведенных исследований.

9.Указать особенности выборочных исследований.

10.Обозначить условия достижения внутренней и внешней достоверности полученных в эпидемиологических исследованиях данных.

11.Указать источники случайных ошибок.

12.Указать источники систематических ошибок.

13.Перечислить возможные ошибки выборки.

14.Перечислить возможные информационные ошибки.

Глава 4 Оценка эффективности и безопасности профилактических и лекарственных

Препаратов

Цель занятия: освоение основных подходов к оценке эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов. В результате изучения темы студенты должны знать:

•определение экспериментальных аналитических эпидемиологических исследований, их предназначение;

•определение РКИ (рандомизированное клиническое исследование);

•цели, фазы, принципы организации РКИ;

•случайные и систематические ошибки РКИ;

•основные стандарты проведения РКИ;

•основные показатели оценки эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов.

В результате изучения темы студенты должны уметь:

•оценивать правильность организации и проведения РКИ;

•выявлять источники ошибок проведенных РКИ;

•проводить оценку статистической и клинической значимости результатов

РКИ.

САМОПОДГОТОВКА К ЗАНЯТИЮ

Готовясь к занятию, студенты самостоятельно изучают рекомендованную литературу и приведенный в главе информационный материал.

Вопросы для самоподготовки

1.Определение РКИ.

2.Цели РКИ.

3.Фазы РКИ, их особенности.

4.Случайные и систематические ошибки.

5.Основные этапы, особенности и трудности организации РКИ.

6.Основные показатели для оценки результатов исследования.

7.Критерии оценки клинической значимости результатов.

8.Основные показатели для оценки побочных эффектов вмешательства.

9.Международные и Российские стандарты организации РКИ.

10.Принципы качественных клинических испытаний.

11.Основные документы для проведения РКИ.

12.Этический аспект проведения РКИ.

Контроль самоподготовки

Выполните предложенные задания.

Задача 1. Пациенты с тяжелым хроническим зудом участвовали в испытании лекарственных средств (ЛС), купирующих зуд. В течение каждой из трех недель в случайной последовательности 48 пациентов получали либо ципрогептадин, либо тримепразин, либо плацебо. Кроме того, в графике приема препаратов и плацебо был сделан (также в случайном порядке) однонедельный перерыв. Пациенты не знали? г какой группе они принадлежат. Результаты оценивали и представляли в баллах выраженности зуда: чем выше балл, тем сильнее зуд. Полученные средние значения были следующими: ципрогептадин — 28 баллов, три-мепразина — 35 баллов, плацебо — 30 баллов, отсутствие лечения — 50 баллов.

•Сделайте предварительный вывод об эффективности каждого вмеша-

тельства.

•Укажите причины, повлиявшие на результат.

Задача 2. Чтобы выяснить, предотвращает ли прием пропранолола повторный инфаркт миокарда, провели двойное слепое рандомизированное испытание. После его окончания, но до раскрытия кодов, пациентов и медицинский персонал попросили отгадать, какой препарат был применен. Среди пациентов 79,9 % правильно отгадали пропранолол и 57,2 % — плацебо. Врачи и медицинские сестры показали аналогичный результат.

• Оцените, каким образом данная ситуация может повлиять на полученный результат.

ИНФОРМАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ

Значительные успехи в выяснении причин возникновения и распространения болезней послужили основой разработки новых способов их диагностики, лечения и профилактики, многие из них обеспечили снижение заболеваемости, прежде всего, инфекционной. Все это

способствовало укреплению эмпирического подхода в медицине. Особенность подхода — ориентация на непосредственное изучение явлений. В качестве методов используют реальное наблюдение. Только такой подход, по мнению большинства ученых, в значительной степени гарантировал эффективность применяемых способов диагностики, лечения и профилактики болезней. Преобладание в медицине эмпирического подхода привело к тому, что практически до середины XX в. суждение об эффективности методов диагностики и способов лечения больных было основано главным образом на личном опыте, опыте данного коллектива и мнении авторитета.

Вместе с тем, еще в XV—XVI вв. некоторые ученые полагали, что потенциальная эффективность способов лечения и профилактики болезней, хотя и соответствующих эмпирическим представлениям, должна быть обязательно оценена в эксперименте. Эксперимент (опыт) — общенаучный метод проверки причинно-следственных гипотез с помощью контролируемого вмешательства в естественное течение изучаемого явления. Цель эпидемиологических экспериментальных исследований — оценка потенциальной и реальной эффективности и безопасности профилактических и лекарственных средств, способов и схем лечения, диагностики и профилактики болезней.

Классификация экспериментальных эпидемиологических исследований.

• Рандомизированноеклиническоеисследование(РКИ):оценкапакн!щгав>ной

эффективности и безопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.

• Рандомизированное полевое исследование: оценка потенциальной эф-

фективности и безопасности иммунобиологических препаратов.

•Сплошное полевое исследование: оценка реальной эффективности и безопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.'

До появления на аптечных полках фармацевтический продукт проходит серьезные испытания. В мире принята следующая практика: сначала эти испытания проводят в рамках доклинической стадии, подразумевающей разработку препарата в научных центрах и лабораториях. Обычно организации, разрабатывающие новые препараты, называют организациями исследования и развития). В крупных фармацевтических компаниях существуют отделы исследований и развития. Однако немало и мелких компаний, разрабатывающих 3—4 новых препарата или даже

всего один препарат. Часто финансирование таких компаний обеспечено выпуском акций, под которые мобилизуют средства для проведения исследований. По завершении доклинической фазы такие могут продать свою формулу крупным фармацевтическим фирмам или начать проведение клинических исследований (КИ) самостоятельно. Как правило, у них нет ни опыта, ни возможности вести КИ, тогда они начинают сотрудничество с контрактными исследовательскими организациями.

Стадии разработки препарата

•Разработка формулы. В исследовательских лабораториях разрабатывают концепцию нового продукта. Характеристики продукта должны быть направлены на положительное воздействие на нежелательные патологические состояния пациента или на замедление /предотвращение их развития.

•Доклинические испытания). Для того чтобы доказать отсутствие у продукта каких-либо побочных эффектов и его эффективность в заявленной области медицины, проводят испытание на животных (мышах, крысах, собаках и обезьянах). Это доклинический этап исследования. Цель этапа — доказать, что продукт не обладает канцерогенным, мутагенным, тератогенным действием. Также доклиническое исследование позволяет понять взаимодействие продукта с организмом. Как только фармацевтическая компания доказывает безопасность продукта и возможную эффективность в испытании на животных, она передает эту информацию регулирующим органам государства (в России это Государственный фармакологический комитет Минздрава РФ). Результат этого обращения — официальное разрешение на начало КИ.

•Клиническое исследование. Его проводят уже на людях. КИ лекарственного средства — процесс длительный, он может занять несколько лет. В каждую последующую фазу вовлекают все больше и больше испытуемых. Выделяют три фазы исследования. Существует и четвертая, постмаркетинговая (пострегистрационная), фаза, когда за действием продукта наблюдают уже после его выхода на рынок лекарственных (профилактических) средств. Чтобы обеспечить безопасность и эффективность продукта, компания-производитель обязана анализировать результаты каждой фазы.

Фазы испытаний иммунобиологических препаратов

1фаза. Лабораторные испытания вакцин — доклиническое изучение на лабораторных животных токсичности и безопасности, физических свойств, химического состава препарата. Изучение иммуногенности на лабораторных животных. Определение концентрации антигена. // фаза. Ограниченные исследования на иммуногенность и безопасность. Определение правильной концентрации антигена, числа компонентов вакцины, техники изготовления, эффекта последующих доз и основных побочных реакций. Окончательный выбор типа вакцины для проведения третьей фазы (РКИ). Исследование проводят только после положительного заключения этического комитета, национального органа контроля медико-биологических препаратов на добровольцах. III фаза. Широкомасштабные испытания вакцин на здоровых пациентах (тысячи

добровольцев). Определение эффективности вакцины и побочных реакций; длительности наблюдения (обычно 1—2 года, но не менее 6 мес). Измерение эффективности, установление частоты и типовпобочныхреакций (рандомизированноеполевое исследование). VIфаза. Постлицензионный контроль качества вакцин. Продолжение исследования частоты и силы побочных реакций, реальной эффективности в полевом опыте (сплошное полевое исследование).

Фазы клинических испытаний лекарственных средств

1фаза. Новый продукт впервые испытывают на людях. Цели этой фазы исследования связаны с безопасностью продукта. Обычно привлекают от 20 до 100 здоровых волонтеров (добровольцев) и госпитализируют в специальный центр. Если испытание на здоровых добровольцах невозможно (ЛС для лечения онкологических заболеваний, СПИДа и др.) или бессмысленно, то можно получить разрешение на проведение первой фазы исследования на пациентах с определенным патологическим состоянием. Как правило, здоровые волонтеры получают вознаграждение. Чаще всего добровольцы — мужчины и женщины 25—30 лет (женщины не беременные и не кормящие); если препарат рассчитан на применение в педиатрии, то на более поздних стадиях могут участвовать дети (нерандомизированное КИ). II фаза. Оценивают эффективность и безопасность препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого он и был разработан. Часто это плацебо-контролируемые исследования. Иногда эту фазу КИ разделяют еще на две фазы. Цель первой из них — оценка краткосрочной безопасности ЛС. Второй — доказательство клинической эффективности ЛС и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов. Число пациентов на этом этапе варьирует от 40 до 300 и зависит от размера ожидаемого эффекта. Если планируемый эффект значителен, достаточно небольшого числа пациентов, чтобы доказать статистическую значимость эксперимента. С другой стороны, если эффект выражен в недостаточной степени, пациентов необходимо гораздо больше (рандомизированное или нерандомизированное КИ). IIIфаза. ЛС испытывают на больших группах пациентов (сотни человек) разного возраста, с различной сопутствующей патологией, в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования этой фазы часто бывают рандомизированными контролируемыми. В них изучают все аспекты лечения, включая оценку показателя «риск/польза». На основании результатов КИ Государственный фармакологический комитет Минздрава РФ принимает решение о регистрации или отказе в регистрации ЛС (РКИ). VI фаза. Наступает после того, как ЛС получил разрешение к применению. Эту фазу часто называют постмаркетинговой (пострегистрационной). Цель исследований — выявление отличий нового ЛС от других препаратов в данной фармакологической группе, сравнение его эффективности с аналогами, уже реализуемыми на рынке, демонстрация пользы с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных побочных эффектов и факторов риска. В результате безопасность и эффективность ЛС могут быть периодически пересмотрены в соответствии с новыми клиническими данными по его применению (сплошное/рандомизированное клиническое/полевое исследование).

Критерии включения и исключения Критерии включения пациентов (обследуемых). Необходимы для описания

популяции (генеральной совокупности), которой соответствуют включенные в исследование пациенты.

Критерии исключения. Необходимы для создания однородной выборки, т. е. меньшей вариабельности переменных в исходном состоянии и в оценке величины

эффекта вмешательства. Из числа участников КИ исключают лица с тяжелыми сопутствующими болезнями, состоянием, угрожающим жизни или мешающим выполнять условия эксперимента (например, с деменцией). Таким образом статистическая чувствительность эксперимента растет.

Согласие участников

Видеале все пациенты, подходящие под критерии включения, должны участвовать

виспытании. На практике же не все пациенты дают согласие. Одни могут предпочесть какой-либо из испытываемых методов лечения и не желают предоставлять его выбор случаю. Другие в принципе не хотят быть объектом исследования или избирают иной способ лечения. Таких пациентов в исследование не включают. Необходимо, чтобы отклик, т. е. доля людей, откликнувшихся на просьбу участвовать в исследовании, был достаточно высок, не менее 80 %. Пациенты будут следовать рекомендациям в зависимости от приемлемости исследования. Результаты лечения таких пациентов выше и не зависимы от лечения. Испытуемые, активно выбирающие некоторый метод лечения, лечатся старательнее, правильнее выполняют назначения. Это свойство людей называют аккуратностью или исполнительностью, но чаще — комплайенс.

Планирование количества участников

Количество включенных в эксперимент пациентов (размер выборки) должно быть обосновано, при этом исходят из:

• предполагаемого уровня эффективности;

• структуры исследования;

• заранее установленного порога статистической значимости обнаружения эффекта.

• распространенности заболевания.

При планировании исследования рассчитывают, чтобы количество пациентов было достаточным для обнаружения предполагаемого эффекта. Вычисления довольно сложны, их выполняют с помощью статистических программ.

Рандомизация — случайное распределение пациентов по группам. Ее цель — минимальные различия между группами, по всем признакам носящим случайный, а не преднамеренный характер. Из принципа случайного комплектования групп исходит методология статистического анализа данных: различия групп по определению случайны.

Рандомизацию проводят разными способами: использование таблиц случайных чисел, компьютерных программ. Иногда рандомизацию подменяют псевдорандомизацией (распределение в группы по первой букве имени, дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступления в клинику и т. д.). Ее применение может повлиять на правильность формирования выборки и, соответственно, на оценку результатов. Самое неблагоприятное следствие псевдорандомизации — будет известна принадлежность каждого пациента к конкретной группе (основной или контрольной). Таким образом, не будет выполнено главное условие рандомизации — сокрытие ее результатов; не будет реализована важнейшая ее функция — обеспечение слепого характера исследования. В исследованиях, где не были приняты меры по сокрытию результатов рандомизации или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешательства оказалась завышена примерно на 25 %. Для обеспечения сокрытия принимают надежные технические меры (например, после регистрации пациента, давшего согласие на испытание, информацию о нем заносят в БД организатора исследования).

Плацебо

Простейший случай КИ — сравнение результатов вмешательства в двух группах, контрольной и основной. Пациенты основной группы получают исследуемый препарат, а контрольной — плацебо (рис. 4-1). Такую методику обозначают как проспективное исследование с вмешательством и с параллельным контролем.

Перекрестное испытание

Чтобы максимально устранить неизбежную межиндивидуальную вариабельность, применяют перекрестную организацию (рис. 4-3). При этом между основной и контрольной группами почти нет отличий: обе группы по очереди получают изучаемый препарат и плацебо (или референц препарат). Таким образом, обе группы одновременно основные и контрольные. Главное достоинство такой схемы — экономичность. Статистически значимый результат можно получить при числе пациентов в 2 раза меньшем, чем при параллельном контроле.

Факторная структура эксперимента

В случае факторной структуры эксперимента можно сравнить более двух вмешательств на одной группе пациентов (табл. 4-1), Для этого сначала рандомизируют пациентов для препарата 1 и плацебо, а затем — для препарата 2 и плацебо. Как результат:

•пациенты, получающие препарат А и В;

•пациенты, получающие препарат В и плацебо;

•пациенты, получающие препарат Аи плацебо;

•пациенты, получающие только плацебо.

Такая структура эксперимента экономически выгодна по сравнению с проведением двух самостоятельных испытаний. Таблица 4-1. Пример факторной структуры эксперимента

Трудности назначения препарата

Независимо от характера вмешательства (лечебное, диагностическое, профилактическое) оно должно быть ясно описано и стандартизировано.

При назначении некоторых вмешательств подбор дозы не вызывает трудностей: парентеральное введение препарата по схеме обеспечивает поступление в организм известного количества активного вещества. Применение пероральных форм препаратов уже приводит к трудностям в дозировке. В зависимости от комплайенса пациенты могут не принять суточную дозу, а в случае выраженных побочных эффектов — и вовсе ее уменьшить. Есть вмешательства, дозировать которые трудно. К ним относят оперативные вмешательства, мануальную терапию, иглорефлексотерапию.

Входе КИ обычно прекращают лечение, ранее назначенное пациенту. Срок после прекращения прошлого лечения и до начала КИ устанавливают таким образом, чтобы упала концентрация активного вещества. Если пациенты основной группы принимают дополнительные препараты (коинтервенция), то может возникнуть смещение результатов в сторону более высокой эффективности. Если пациенты контрольной группы используют те же препараты, что и в основной группе (контаминация, загрязнение), то результат может быть сдвинут в сторону неэффективности препарата.

Виспытании принимают меры по предотвращению контаминации и коинтервенции и по повышению комплайенса пациентов и персонала в выполнении предписанных протоколом действий. Один из способов — проведение вводного этапа до